吳 亞,李文利,祝 楊

0 引言

過敏性支氣管肺曲霉病(Allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA)是機(jī)體內(nèi)寄生于氣道內(nèi)的曲霉菌發(fā)生超過敏反應(yīng)所致支氣管變應(yīng)性疾病，1952年首次在英國(guó)報(bào)道，急性發(fā)作期患者的主要癥狀有喘息、膿痰、咯血、發(fā)熱等，其發(fā)病率約占哮喘的0.25%～11%[1-2]。由于本病不常見且早期缺乏特異性表現(xiàn)，診治不及時(shí)易致肺組織正常結(jié)構(gòu)被破壞，導(dǎo)致肺功能受損，嚴(yán)重者危及生命[3]。一直以來糖皮質(zhì)激素被視為ABPA患者的主要治療藥物，但由于存在真菌感染，在ABPA患者治療中會(huì)同時(shí)增加抗菌藥物[4]。伊曲康唑是目前ABPA治療的常見抗菌藥物，可明顯改善患者癥狀，但其存在群體限制性，而伏立康唑可彌補(bǔ)這些不足[5]。目前已有研究證實(shí)，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合抗菌藥物在ABPA患者治療中有明確優(yōu)勢(shì)[6]，但不同劑量激素聯(lián)合伏立康唑治療ABPA患者的臨床效果及安全性仍缺乏定論。本文以120例ABPA患者為研究對(duì)象，分別采用不同劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合伏立康唑治療，比較療效、血清指標(biāo)、肺功能指標(biāo)，旨在為ABPA有效治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年7月至2020年12月我院呼吸內(nèi)科收治的120例ABPA患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合ABPA診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；入院后經(jīng)煙曲菌抗原皮內(nèi)試驗(yàn)提示陽性，且處于急性發(fā)作期。排除標(biāo)準(zhǔn)：肺結(jié)核或過敏性肺炎；真菌致過敏性重癥哮喘；非嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)；變應(yīng)性血管炎性肉芽腫；對(duì)本研究所用藥物有過敏史；處于妊娠期或哺乳期。依據(jù)患者治療方法不同分為對(duì)照組(常規(guī)劑量激素聯(lián)合伏立康唑治療，62例)及觀察組(低劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合伏立康唑治療，58例)。組間一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1?；颊呒捌浼覍僦獣员狙芯?jī)?nèi)容并簽署書面知情同意書，并且符合赫爾辛基宣言。

表1 兩組患者臨床資料比較

1.2 方法 兩組患者入院后均給予常規(guī)抗感染和解痙等藥物治療，口服伏立康唑片[批號(hào)：H20150052；Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH(德國(guó))]治療，200 mg/次，2次/d，分早晚口服。在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組給予口服醋酸潑尼松片(國(guó)藥準(zhǔn)字H33021207，浙江仙琚制藥股份有限公司)0.5 mg/(kg·d)，待患者病情穩(wěn)定后逐漸減量；觀察組給予醋酸潑尼松片0.25 mg/(kg·d)，待患者病情穩(wěn)定后逐漸減量，兩組患者治療時(shí)間均為2個(gè)月。

1.3 療效評(píng)估[8]治愈：患者臨床癥狀消失，病灶完全吸收，停藥3個(gè)月后復(fù)查未見復(fù)發(fā)；好轉(zhuǎn)：臨床癥狀明顯改善，且血清免疫球蛋白E表達(dá)水平較之前降低的幅度不少于35%，病灶吸收；無效：治療后未治愈或好轉(zhuǎn)，甚至出現(xiàn)病情惡化?？傆行?治愈率+好轉(zhuǎn)率。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者療效比較 觀察組總有效率84.48%與對(duì)照組88.71%比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.463,P=0.496)，見表2。

表2 兩組患者療效比較[例，(%)]

2.2 兩組患者治療前后血清學(xué)指標(biāo) 與同組治療前比較，治療后兩組IgE、白細(xì)胞計(jì)數(shù)和嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯降低(P<0.05)，但治療后組間指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后血清學(xué)指標(biāo)變化

2.3 兩組患者治療前后臨床癥狀改善情況比較 觀察組臨床癥狀消失時(shí)間與對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

2.4 兩組患者肺功能指標(biāo)比較 兩組治療前及治療后肺功能指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但兩組治療后FVC、FEV1、MVV較治療前明顯升高(P<0.05)，且觀察組明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，見表5。

2.5 兩組患者藥物安全性比較 觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率較對(duì)照組明顯降低(χ2=4.409,P=0.036)，見表6。

表4 兩組患者治療前后臨床癥狀改善情況比較

表5 兩組患者肺功能指標(biāo)比較

表6 兩組患者藥物安全性比較[例(%)]

3 討論

ABPA好發(fā)于有特異性體質(zhì)人群，患者支氣管壁內(nèi)含有大量嗜酸性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞浸潤(rùn)，隨著患者病情加重將逐步出現(xiàn)黏液堵塞、支氣管擴(kuò)張等，其免疫病理特征為特異性IgE介導(dǎo)的Ⅰ型變態(tài)性反應(yīng)和外周血嗜酸性粒細(xì)胞絕對(duì)值異常增高[9]。氣道保護(hù)、肺功能改善及急性癥狀的預(yù)防等是目前ABPA治療的主要目標(biāo)，傳統(tǒng)治療ABPA以口服糖皮質(zhì)激素為主，2016年美國(guó)感染病學(xué)會(huì)制定的曲霉菌治療臨床指南指出，應(yīng)用伊曲康唑聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療ABPA[10-11]。近年文獻(xiàn)報(bào)道，口服激素聯(lián)合伊曲康唑治療ABPA有明確的療效[12]。我國(guó)尚未出臺(tái)ABPA規(guī)范化的治療方案，對(duì)激素聯(lián)合抗菌藥物治療時(shí)的用量上存在爭(zhēng)議，如早期文獻(xiàn)報(bào)道小劑量潑尼松龍(20 mg/d)持續(xù)治療2周，可促進(jìn)ABPA患者病情的好轉(zhuǎn)[13]，且30 mg/d 初始劑量潑尼松龍聯(lián)合伊曲康唑治療 3個(gè)月的療效與25 mg/d潑尼松龍持續(xù)治療1個(gè)月至減量停藥的治療效果相當(dāng)[14]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組臨床有效率與對(duì)照組相當(dāng)，不同劑量激素聯(lián)合伏立康唑治療對(duì)ABPA患者癥狀改善無明顯區(qū)別，與相關(guān)研究報(bào)道基本相符[15]，說明應(yīng)用抗菌藥物聯(lián)合低劑量激素治療ABPA并不影響患者的臨床治療效果。研究報(bào)道，糖皮質(zhì)激素可有效控制ABPA患者真菌抗原激發(fā)的炎癥反應(yīng)以及變態(tài)反應(yīng)，在明顯減輕患者支氣管和肺炎性滲出反應(yīng)及緩解患者氣道高反應(yīng)性方面的效果更為明顯，是ABPA患者的首選藥物[16]。同時(shí)聯(lián)合伏立康唑治療，可有效降低病例患者呼吸系統(tǒng)真菌負(fù)荷，在削弱真菌抗原對(duì)機(jī)體刺激的同時(shí)，明顯控制氣道以及肺內(nèi)炎性反應(yīng)。本文結(jié)果顯示，治療后，觀察組IgE與對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明低劑量激素聯(lián)合伏立康唑治療ABPA同樣可有效減輕其變應(yīng)性反應(yīng)。對(duì)于ABPA患者治療的主要目的在于保護(hù)氣道及肺功能，抑制機(jī)體對(duì)曲霉菌抗原的變態(tài)反應(yīng)，低劑量糖皮質(zhì)激素同樣可達(dá)到有效抑制曲霉菌所致的過敏反應(yīng)，緩解患者支氣管痙攣，降低血清總IgE水平。治療后，觀察組FVC、FEV1、MVV較對(duì)照組明顯升高，說明前者對(duì)患者肺功能保護(hù)作用更明顯[17]。此外，本研究結(jié)果顯示，觀察組臨床癥狀消失時(shí)間與對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明低劑量激素聯(lián)合伏立康唑治療在改善ABPA患者臨床癥狀方面的效果與常規(guī)劑量激素聯(lián)合伏立康唑無明顯差異，兩者均可有效促進(jìn)患者病情恢復(fù)。激素長(zhǎng)期應(yīng)用的不良反應(yīng)包括體重增加、精神問題、合并感染以及胃腸道反應(yīng)等，對(duì)患者身心均造成嚴(yán)重?fù)p害[18]，因此，激素用藥的安全性是目前備受關(guān)注的問題。本研究結(jié)果顯示，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，說明低劑量激素聯(lián)合伏立康唑治療ABPA患者的安全性更高，或?qū)μ岣呋颊哂盟幰缽男杂幸欢ㄒ饬x。

綜上所述，本研究結(jié)果表明，常規(guī)劑量激素和低劑量激素聯(lián)合伏立康唑治療ABPA患者的臨床效果相當(dāng)，但后者可明顯保護(hù)患者肺功能并降低藥物不良反應(yīng)，低劑量激素聯(lián)合伏立康唑或可作為ABPA患者一種安全有效的治療方案。但受時(shí)間限制，本文未對(duì)兩組患者的用藥依從性進(jìn)行對(duì)比研究，另外由于本研究中病例數(shù)較少，結(jié)果可能存在一定偏倚，未來還需要大樣本、多中心的研究。