曹俊達(dá)，王琦，高靈，劉海龍，楊志超，鄒家旺

（江西省九江市第一人民醫(yī)院心內(nèi)科，九江332000）

《中國(guó)心血管健康與疾病報(bào)告2020概要》[1]顯示：我國(guó)現(xiàn)患冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┤藬?shù)達(dá)1139萬(wàn)，且還在不斷攀升。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)（Percutaneous Coronary Intervention，PCI）治療冠心病患者最行之有效的再灌注方法，這過(guò)程中必須使用的含碘造影劑，在其經(jīng)腎代謝排出過(guò)程中會(huì)誘發(fā)急性腎損傷，導(dǎo)致造影劑腎?。–ontrast Induced Nephropathy，CIN）。CIN的發(fā)生率為7%～15%，且死亡率高達(dá)30%以上[2-3]。CIN患者的遠(yuǎn)期預(yù)后往往不良，會(huì)增加患者的住院天數(shù)、住院頻率和死亡率。目前，針對(duì)CIN的預(yù)防雖然有多種臨床方法，如水化療法是公認(rèn)較為肯定的預(yù)防策略，但仍無(wú)法達(dá)到理想狀態(tài)。隨著國(guó)內(nèi)外預(yù)防CIN的藥物臨床研究的開(kāi)展，尤其是近幾年中醫(yī)藥在預(yù)防CIN方面取得的不錯(cuò)成就，多種中藥制劑[4]研究證實(shí)在預(yù)防冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后CIN有一定的療效，但百令膠囊在此方面的研究和報(bào)道卻較少。本研究通過(guò)在常規(guī)水化療法的基礎(chǔ)上增加百令膠囊口服，以期觀察經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后CIN的發(fā)生率、SCr、BUN、eGFR等指標(biāo)變化情況，從而明確中成藥——百令膠囊在預(yù)防經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后CIN的臨床療效及安全性，為臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年1月至2021年11月在我院心血管內(nèi)科行PCI治療的112例住院患者為研究對(duì)象。男性75例，女性37例，年齡50～87歲，平均（70±15.3）歲。對(duì)照組和觀察組患者在年齡、性別、吸煙、高血壓病、2-型糖尿病、造影劑用量、植入支架個(gè)數(shù)等基線資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者符合《中國(guó)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療指南(2016)》PCI適應(yīng)癥；行PCI術(shù)治療并達(dá)到預(yù)期效果（靶血管術(shù)后即刻狹窄＜20%且無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥）；具有良好的依從性，自愿完成全部診療內(nèi)容。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往有行PCI、腎臟切除（單側(cè)、雙側(cè)）病史患者；急性心肌梗死患者；近1月內(nèi)曾使用過(guò)含碘造影劑、腎毒性藥物患者；心功能III-IV級(jí)、嚴(yán)重腎功能不全、透析患者；含碘造影劑過(guò)敏患者。

表1 兩組患者的基線特征比較

1.2 治療方法 將112例患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組(百令膠囊聯(lián)合水化療法組)和對(duì)照組(單純水化組)各56例。兩組患者均嚴(yán)格按照《中國(guó)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療指南(2016)》進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化（包括但不限于抗栓、調(diào)脂、抑制心室重塑、減少心肌耗氧等）和依據(jù)病情需要予以血壓、血糖的治療。兩組患者均在PCI術(shù)前12 h開(kāi)始進(jìn)行靜脈泵入0.9%氯化鈉溶液1 mL（kg-1·h-1）。術(shù)中盡量以橈動(dòng)脈途徑，將指引導(dǎo)管吻合至病變冠脈口，再送入合適球囊預(yù)擴(kuò)張病變段，選擇植入合適支架/藥物球囊，視支架膨脹采取必要時(shí)支架內(nèi)后擴(kuò)。所有患者均使用非離子型二聚體碘對(duì)比劑碘克沙醇造影劑（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20203432，規(guī)格：100 mL∶65.2 g）。術(shù)后繼續(xù)給予0.9%氯化鈉溶液1 mL（kg-1·h-1）持續(xù)水化至術(shù)后12 h，期間鼓勵(lì)患者適當(dāng)飲水，保證手術(shù)當(dāng)天液體入量2000 mL以上。觀察組在PCI術(shù)前3 d開(kāi)始口服百令膠囊（杭州中美華東制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z10910036，1次4粒、3次/d），術(shù)后繼續(xù)服用至少3 d。密切觀察并妥善處理兩組患者圍手術(shù)期不良反應(yīng)。

1.3 觀察指標(biāo) 詳細(xì)記錄患者入院時(shí)和PCI術(shù)后2～3 d的SCr、BUN、eGFR（采用Cockcroft-Gault公式：eGFR（mL/min）=[（140-年齡）×體重（kg）×（0.85女性）]/（72×SCr））水平以及CIN發(fā)生率（CIN診斷標(biāo)準(zhǔn)采用歐洲泌尿放射學(xué)會(huì)診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，即PCI后SCr絕對(duì)值升高≥44.2（μmol/L）或較基線值升高≥25%）、兩組患者造影劑用量（mL）、植入支架個(gè)數(shù)(個(gè))和不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料由（±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者SCr、BUN、eGFR比較 入院時(shí)兩組患者SCr、BUN、eGFR比較，無(wú)顯著性差別（P＞0.05）；PCI術(shù)后2～3 d，百令膠囊聯(lián)合水化療法組的SCr、BUN升高要明顯低于單純水化組，eGFR的下降要低于單純水化組，且差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者SCr、BUN、e GFR指標(biāo)比較(±s)

表2 兩組患者SCr、BUN、e GFR指標(biāo)比較(±s)

觀察組（n=56）入院時(shí)對(duì)照組（n=56） P值 觀察組（n=56）PCI術(shù)后2～3 d對(duì)照組（n=56） P值Cr(μmol/L)BUN(mmol/L)eGFR(mL·min-1)87.65±11.46 6.22±0.64 72.36±6.85 88.04±10.84 6.41±0.91 73.09±6.92 0.85 0.20 0.58 105.29±11.38 7.89±0.88 63.25±0.58 116.38±13.05 8.92±0.93 60.25±0.84 0.00 0.00 0.00

2.2 兩組患者CIN發(fā)生情況比較 在PCI術(shù)后，發(fā)生CIN的患者共有10例，CIN總發(fā)生率為8.93%。其中有2例CIN發(fā)生在觀察組，發(fā)生率為3.57%，有8例CIN發(fā)生在對(duì)照組，發(fā)生率為14.29%，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)，見(jiàn)圖1。

圖1 觀察組與對(duì)照組CIN發(fā)生率

2.3 兩組患者安全性比較 對(duì)照組有3例、觀察組有4例患者出現(xiàn)橈動(dòng)脈少量滲血，經(jīng)擰緊壓脈器和延長(zhǎng)壓脈器壓迫時(shí)間后滲血停止。對(duì)照組有1例患者PCI術(shù)后出現(xiàn)解小便困難，行導(dǎo)尿管留置導(dǎo)尿術(shù)，第二天順利拔除導(dǎo)尿管。兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

3 討論

由于不健康的飲食、缺乏體育鍛煉、不良生活習(xí)慣的流行，我國(guó)冠心病病患者人數(shù)達(dá)1139萬(wàn)，并還在呈指數(shù)增長(zhǎng)[1]，。冠心病的介入治療依賴于造影劑的顯影，其是造成醫(yī)源性腎損害的重要因素，同時(shí)也成為院內(nèi)醫(yī)源性急性腎損傷的第3位病因[5-6]，CIN的發(fā)病率隨著冠心病介入治療的普遍時(shí)有發(fā)生。國(guó)內(nèi)外很多研究團(tuán)隊(duì)對(duì)CIN進(jìn)行了大量研究，花費(fèi)了巨大的人力、物力和財(cái)力，部分研究團(tuán)隊(duì)也取得了一定的成就，但收效甚微。

目前，CIN的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，有學(xué)者研究[7]認(rèn)為，CIN出現(xiàn)的機(jī)制可能與造影劑對(duì)腎小管上皮細(xì)胞毒性和誘導(dǎo)腎血管強(qiáng)烈收縮而引發(fā)的腎臟缺血損傷或細(xì)胞凋亡相關(guān)。水化療法是目前普遍認(rèn)可且簡(jiǎn)單易行的有效預(yù)防辦法之一。水化療法的有效機(jī)制可能與冠脈介入術(shù)前水化能糾正臨床隱性脫水，術(shù)后水化能減少造影劑所引起的滲透性利尿，并且能拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，抑制腎臟血管收縮，增加PCI術(shù)后尿量，以達(dá)到加速造影劑排出的目的，從而降低造影劑對(duì)腎小管細(xì)胞的毒副作用[8]。尿水鈉排泄的增多，腎小管-腎小球反饋的減少，進(jìn)一步有效地阻止腎小管的阻塞。尿量的增加還可通過(guò)增加前列環(huán)素（PGI）的形成，從而起到抗血小板和舒張血管作用，它的合成增加可減少血栓形成。這也從機(jī)制上解釋了水化療法為什么能夠有效地預(yù)防CIN的發(fā)生。既往有研究顯示：在進(jìn)行一定干預(yù)時(shí)，使用造影劑后首個(gè)24內(nèi)，患者的SCr水平不是呈現(xiàn)上升，反而是呈現(xiàn)下降趨勢(shì)，進(jìn)一步研究揭示了與PGI有著共同前體環(huán)內(nèi)過(guò)氧化物轉(zhuǎn)化而來(lái)的前列腺素E(PGE1)在此過(guò)程起到重要作用，PGE1類(lèi)物質(zhì)可抑制信號(hào)通路p38MAPK的激活,下調(diào)氧化應(yīng)激狀態(tài)下?lián)p傷所導(dǎo)致炎癥因子的活性，抑制腎皮質(zhì)組織上TNF-α、TGF-β、MMP-9、COX-2蛋白表達(dá)水平，減輕炎癥損傷，保護(hù)腎功能，具有對(duì)抗造影劑誘導(dǎo)的腎毒性和腎缺血作用，從而保護(hù)腎臟和減輕造影劑導(dǎo)致的腎臟損傷[9]。

百令膠囊是由純中藥制作而成，有著與自然界中冬蟲(chóng)夏草所相近的物質(zhì)成分，通過(guò)蟲(chóng)草菌絲的培育、生長(zhǎng)、發(fā)酵，再經(jīng)過(guò)現(xiàn)代化工藝技術(shù)手段，形成蟲(chóng)草菌絲粉，具有補(bǔ)肺腎、益精氣等功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明：冬蟲(chóng)夏草具有雙向免疫調(diào)節(jié)功能，可刺激腎小管上皮細(xì)胞增殖，緩解腎小球硬化和間質(zhì)纖維化，避免腎功能損害，能在短時(shí)間使用后就對(duì)腎小管起保護(hù)作用。這就解釋了本研究當(dāng)中，百令膠囊聯(lián)合水化療法組的SCr、BUN升高要明顯低于單純水化組，eGFR的下降要低于單純水化組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。有學(xué)者提出[10]：氧化應(yīng)激是PCI術(shù)后CIN發(fā)病的重要環(huán)節(jié)，PCI過(guò)程中所使用的含碘造影劑可促進(jìn)腎小管上皮細(xì)胞氧自由基的產(chǎn)生，致使腎臟毒副作用[11]；同時(shí)通過(guò)下調(diào)腎小管上皮細(xì)胞抗氧化酶的活性，導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞的損傷，上調(diào)脂質(zhì)過(guò)氧化物水平，增加氧化應(yīng)激反應(yīng)及加速細(xì)胞炎性因子的形成而致使腎臟的損害[12]。百令膠囊中蟲(chóng)草菌絲可調(diào)節(jié)腎小管上的Na+-K+-ATP酶,促進(jìn)腎小管上皮細(xì)胞產(chǎn)生并分泌表皮生長(zhǎng)因子,增加腎臟免疫能力,從而促進(jìn)腎小管上皮細(xì)胞損傷后再修復(fù)，這與國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究結(jié)論相一致[13]。同時(shí)，這與水化療法中對(duì)腎小管細(xì)胞的保護(hù)作用相輔相成，相互協(xié)同，相互促進(jìn)，以減輕造影劑對(duì)腎臟的損害，共同發(fā)揮腎臟保護(hù)作用。同時(shí)，蟲(chóng)草菌絲富含大量人體必需氨基酸(EAA)，可彌補(bǔ)腎臟損害后人體EAA的缺乏,改善患者營(yíng)養(yǎng)狀況,增加人體內(nèi)氨基酸利用率和蛋白質(zhì)的合成代謝,減少蛋白質(zhì)代謝終末產(chǎn)物在腎臟內(nèi)的堆積,從而減輕腎功能的損害，起到腎功能保護(hù)的作用。

本研究安全性顯示，兩組患者均有橈動(dòng)脈少量滲血出現(xiàn)，經(jīng)擰緊壓脈器和延長(zhǎng)壓脈器壓迫時(shí)間后滲血停止。對(duì)照組有1例患者PCI術(shù)后出現(xiàn)解小便困難，后行導(dǎo)尿術(shù)，第二天順利拔除導(dǎo)尿管。兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，表明百令膠囊聯(lián)合水化療法預(yù)防經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后造影劑腎病的安全性較高。

綜上所述，運(yùn)用百令膠囊聯(lián)合水化療法預(yù)防經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后造影劑腎病的療效確切，可以明顯的減輕造影劑對(duì)患者SCr、BUN、eGFR等腎功能損害，有效的預(yù)防PCI術(shù)后CIN的發(fā)生，達(dá)到保護(hù)腎臟作用，從而減少住院天數(shù)、住院頻率和死亡率，為預(yù)防CIN提供了新思路、新方法，且不良反應(yīng)發(fā)生率低，值得臨床推廣應(yīng)用。