馬 超 田文鑫 孫耀光 于瀚博 李東航 黃 川 佟宏峰

(北京醫(yī)院胸外科 國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究院，北京 100730)

胸腺瘤是前縱隔最常見(jiàn)的惡性腫瘤，好發(fā)年齡40～60歲，男女發(fā)病比率相當(dāng)。胸腺瘤總體發(fā)病率低，2015年美國(guó)醫(yī)療保險(xiǎn)監(jiān)督、流行病學(xué)和最終結(jié)果(Surveillance, Epidemiology, and End Results, SEER)數(shù)據(jù)庫(kù)統(tǒng)計(jì)的胸腺瘤發(fā)病率為0.26/10萬(wàn)～0.29/10萬(wàn)[1]，中國(guó)大陸地區(qū)為0.3/10萬(wàn)[2]。胸腺瘤的主要治療手段為手術(shù)切除，文獻(xiàn)報(bào)道胸腺瘤完整切除5年生存率可達(dá)90%以上，許多因素可能影響胸腺瘤患者手術(shù)后的遠(yuǎn)期生存預(yù)后[3,4]。本研究回顧性分析2011年1月～2018年12月我科行手術(shù)治療的201例胸腺瘤患者資料，并進(jìn)行隨訪(fǎng)，分析影響胸腺瘤遠(yuǎn)期預(yù)后(復(fù)發(fā)、死亡)的因素。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

2011年1月～2018年12月在我科行手術(shù)治療的胸腺瘤患者，入組標(biāo)準(zhǔn)：①病理確診胸腺瘤；②行胸腺切除手術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①胸腺癌及胸腺其他類(lèi)型腫瘤；②僅行腫瘤活檢手術(shù)；③既往曾行胸腺瘤切除手術(shù)，此次因復(fù)發(fā)手術(shù)。

共201例符合入排標(biāo)準(zhǔn)，男106例，女95例。年齡(52.5±14.0)歲。合并重癥肌無(wú)力(myasthenia gravis，MG)133例。腫瘤直徑(4.4±2.2)cm。通過(guò)北京醫(yī)院住院病歷系統(tǒng)，收集基本資料、手術(shù)及病理信息，錄入Excel表，建立數(shù)據(jù)庫(kù)。MG的診斷主要依據(jù)2015版中國(guó)重癥肌無(wú)力診斷和治療指南[5]。

本研究經(jīng)北京醫(yī)院科學(xué)研究倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(2020BJYYEC-010-01)，本研究為回顧性病例資料研究，免知情同意書(shū)。

1.2 方法

1.2.1 腫瘤直徑的確定 選擇術(shù)前最后一次胸部CT縱隔窗圖像測(cè)量腫瘤最長(zhǎng)徑，以cm為單位，精確到0.1 cm。

1.2.2 手術(shù)方法及病理診斷 采用胸腔鏡或正中劈開(kāi)胸骨方式完成。手術(shù)方式的選擇主要依據(jù)術(shù)前腫瘤特點(diǎn)以及術(shù)者操作習(xí)慣。手術(shù)均切除胸腺腫瘤及全胸腺，為了保證完整切除，可同時(shí)切除受侵的心包、肺、血管等鄰近組織。

胸腺瘤病理分型依據(jù)2015版WHO胸腺瘤病理分型[6]。胸腺瘤分期采用第8版TNM分期系統(tǒng)[7]。所有病理結(jié)果均由2名病理醫(yī)師確認(rèn)。

腫瘤完整切除的定義：R0切除指完整切除腫瘤，且鏡下切緣陰性；R1切除指肉眼腫瘤完整切除，但顯微鏡下腫瘤切緣陽(yáng)性；R2切除指肉眼下有腫瘤殘留。

1.2.3 術(shù)后治療 術(shù)后病理考慮腫瘤侵透包膜及更晚分期者，以及R1、R2切除者，建議術(shù)后放療。分期為Ⅳ期及R2切除者，建議全身化療。

1.2.4 隨訪(fǎng) 術(shù)后電話(huà)和門(mén)診隨訪(fǎng)。術(shù)后前2年每半年復(fù)查一次胸部CT，之后每年1次。主要隨訪(fǎng)內(nèi)容包括腫瘤復(fù)發(fā)、患者生存狀況，終點(diǎn)事件為患者死亡。復(fù)發(fā)包括局部復(fù)發(fā)、區(qū)域復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)，診斷符合國(guó)際胸腺腫瘤協(xié)作組(International Thymic Malignacy Interest Group, ITMIG)標(biāo)準(zhǔn)[8]。

2 結(jié)果

2.1 手術(shù)病理及隨訪(fǎng)結(jié)果

120例(59.7%)行胸腔鏡手術(shù)，其中1例因腫瘤侵犯大血管中轉(zhuǎn)開(kāi)胸；81例(40.3%)行正中開(kāi)胸手術(shù)。手術(shù)時(shí)間(123.7±47.2)cm。R0切除195例(97.0%)，R1切除6例(3.0%)。病理WHO分型：A型10例(5.0%)，AB型41例(20.4%)，B1型43例(21.4%)，B2型64例(31.8%)，B3型12例(6.0%)，混合B型26例(12.9%)，伴淋巴樣間質(zhì)的微結(jié)節(jié)型胸腺瘤(MNT)4例(2.0%)，不能確定類(lèi)型1例(0.5%)。TNM分期：Ⅰ期154例(76.6%)，Ⅱ期5例(2.5%)，ⅢA期33例(16.4%)，ⅢB期1例(0.5%)，Ⅳ期8例(4.0%)。

術(shù)后1個(gè)月內(nèi)死亡1例，死因?yàn)橹匕Y肌無(wú)力危象導(dǎo)致的肺炎。術(shù)后并發(fā)癥13例，其中切口感染2例，出血需二次手術(shù)止血2例，心房顫動(dòng)4例，心肌梗死1例，深靜脈血栓3例，乳糜胸1例。

術(shù)后101例接受輔助治療，包括放療97例，化療2例，放療加化療2例。

本組201例中，失訪(fǎng)19例(9.5%)，隨訪(fǎng)182例，隨訪(fǎng)時(shí)間2～104個(gè)月，中位數(shù)46個(gè)月，其中<3年70例(34.8%)，3～5年43例(21.4%)，>5年69例(34.3%)。復(fù)發(fā)11例，復(fù)發(fā)時(shí)間11～42個(gè)月，中位復(fù)發(fā)時(shí)間24個(gè)月。死亡15例，死亡時(shí)間2～85個(gè)月，中位死亡時(shí)間31個(gè)月，死因?yàn)樾叵倭鰪?fù)發(fā)4例，重癥肌無(wú)力6例，肺炎2例，直腸癌1例，心肌梗死1例，不詳1例。全組5年總生存(overall survival，OS)率90.2%，5年無(wú)復(fù)發(fā)生存(recurrence free survival，RFS)率86.9%，見(jiàn)圖1、2。有無(wú)死亡、有無(wú)復(fù)發(fā)患者資料比較見(jiàn)表1、2。

表1 胸腺瘤患者術(shù)后生存與死亡的資料比較

圖1 201例胸腺瘤患者生存曲線(xiàn) 圖2 201例胸腺瘤患者無(wú)復(fù)發(fā)生存曲線(xiàn)

2.2 胸腺瘤術(shù)后生存與復(fù)發(fā)的預(yù)后分析

將年齡、性別、有無(wú)MG、是否完整切除、手術(shù)方式、TNM分期、腫瘤直徑、WHO分型、有無(wú)術(shù)后輔助治療等可能影響預(yù)后的因素納入單因素COX回歸分析，結(jié)果顯示，腫瘤直徑越大(HR=1.212，95%CI：1.007～1.459，P=0.042)、非R0切除(HR=8.002，95%CI：2.221～28.835，P=0.001)、TNM分期Ⅲ+Ⅳ期(HR=8.225，95%CI：2.809～24.089，P=0.000)與5年總生存差相關(guān)；腫瘤直徑越大(HR=1.274，95%CI：1.088～1.492，P=0.003)、非R0切除(HR=8.036，95%CI：2.682～24.081，P=0.000)、TNM分期Ⅲ+Ⅳ期(HR=13.632，95%CI：4.945～37.577，P=0.000)與5年無(wú)復(fù)發(fā)生存差相關(guān)。見(jiàn)表3、4。

*Fisher精確檢驗(yàn)

#除外不能確定類(lèi)型1例

表2 胸腺瘤患者術(shù)后有無(wú)復(fù)發(fā)的資料比較

*Fisher精確檢驗(yàn)

#除外不能確定類(lèi)型1例

將單因素分析P≤0.15的因素納入多因素Cox回歸模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，僅TNM分期Ⅲ+Ⅳ期是胸腺瘤5年總生存(HR=5.956，95%CI：1.656～21.419，P=0.006)以及5年無(wú)復(fù)發(fā)生存(HR=10.381，95%CI：3.150～34.212，P=0.000)的獨(dú)立預(yù)后因素，見(jiàn)表3、4。

表3 胸腺瘤術(shù)后5年總生存的單因素及多因素Cox回歸分析

表4 胸腺瘤術(shù)后5年無(wú)復(fù)發(fā)生存的單因素及多因素Cox回歸分析

3 討論

胸腺瘤是一種相對(duì)惰性的腫瘤，惡性程度偏低，最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移途徑是區(qū)域胸膜腔種植轉(zhuǎn)移，較少出現(xiàn)胸腔外遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，遠(yuǎn)期預(yù)后良好。本組5年生存率為90.2%，5年無(wú)復(fù)發(fā)生存率為86.9%，與文獻(xiàn)報(bào)道相當(dāng)[9,10]。Margaritora等[3]報(bào)道胸腺瘤切除術(shù)后10年、20年及30年生存率可達(dá)到84.1%、73%及58.6%。

許多因素可能影響胸腺瘤患者手術(shù)后的遠(yuǎn)期預(yù)后，其中腫瘤分期是最重要的因素之一。改良Masaoka分期系統(tǒng)是目前應(yīng)用最廣泛的胸腺瘤分期系統(tǒng)，研究證明改良Masaoka分期與胸腺瘤患者的生存預(yù)后有明顯相關(guān)性[3,4,11]。不過(guò)，Masaoka分期系統(tǒng)著重于原發(fā)腫瘤局部侵犯情況，對(duì)局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的情況不太關(guān)注。國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)(International Association for the Study of Lung Cancer, IASLC)和ITMIG提出第8版胸腺瘤TNM分期[7]，與Masaoka分期系統(tǒng)相比有諸多變化，比如Masaoka分期Ⅱ期被重新分為Ⅰ期，而Ⅲ期和Ⅳ期變化不大[12,13]。新的TNM分期系統(tǒng)可能更能體現(xiàn)胸腺瘤分期與臨床治療及預(yù)后的相關(guān)性，有助于更好地開(kāi)展臨床研究。本研究采用新版TNM分期系統(tǒng)，Ⅲ、Ⅳ期共42例(20.9%)，單因素及多因素Cox回歸分析均顯示，TNM分期Ⅲ、Ⅳ期是胸腺瘤遠(yuǎn)期預(yù)后差及復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

腫瘤是否完整切除亦是影響胸腺瘤遠(yuǎn)期預(yù)后的重要因素[3,4]。Regnard等[14]報(bào)道Ⅲ、Ⅳ期胸腺瘤完整切除、次全切除及未手術(shù)者5年生存率分別為93%、64%、36%。本研究中胸腺瘤R0切除率為97%(195/201)，單因素分析顯示非R0切除是胸腺瘤患者遠(yuǎn)期預(yù)后差及復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，但是多因素Cox回歸分析未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另外，有研究指出WHO分型B型胸腺瘤患者預(yù)后差于A型胸腺瘤，但是這方面有爭(zhēng)議，似乎WHO病理分型對(duì)胸腺瘤預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值欠佳[15]。合并重癥肌無(wú)力也可能對(duì)胸腺瘤患者的預(yù)后產(chǎn)生影響，重癥肌無(wú)力的存在使患者的臨床治療更加復(fù)雜化，術(shù)后重癥肌無(wú)力危象的發(fā)生可能增加死亡率；但也有學(xué)者指出，MG癥狀的出現(xiàn)可能有利于胸腺瘤的早期發(fā)現(xiàn)，提高手術(shù)完整切除率，從而改善預(yù)后[11,16,17]。本研究中單因素及多因素Cox回歸分析均未顯示W(wǎng)HO分型及合并MG是胸腺瘤患者遠(yuǎn)期預(yù)后的影響因素。

綜上，胸腺瘤患者手術(shù)后遠(yuǎn)期預(yù)后較好，5年生存率可達(dá)90.2%。TNM分期是胸腺瘤患者術(shù)后5年生存及無(wú)復(fù)發(fā)生存的獨(dú)立預(yù)后因素，本研究中有無(wú)重癥肌無(wú)力及是否R0切除均未對(duì)術(shù)后遠(yuǎn)期生存產(chǎn)生顯著影響。