王 皓， 單 姍， 尤 紅， 徐小元， 魏 來， 侯金林， 莊 輝， 孔媛媛，賈繼東， 中國消除乙肝臨床研究平臺(tái)(CR-HepB)研究組

1 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院 a.臨床流行病學(xué)與循證醫(yī)學(xué)研究室， b.肝病中心， 北京 100050；2 北京大學(xué)第一醫(yī)院 感染疾病科， 北京 100034； 3 北京清華長庚醫(yī)院 肝膽胰內(nèi)科， 北京 100044；4 南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院 感染內(nèi)科， 廣州 510515； 5 北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部病原生物學(xué)系， 北京 100191

慢性乙型肝炎(CHB)仍是我國嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題之一[1]。據(jù)估計(jì)，我國目前約有7000萬左右HBsAg陽性者，其中CHB患者約2000萬[2]。許多證據(jù)[3]顯示，規(guī)范的抗病毒治療能夠有效降低肝硬化及肝細(xì)胞癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，從而改善CHB患者的長期預(yù)后。越來越多證據(jù)表明，對(duì)傳統(tǒng)適應(yīng)證以外的患者進(jìn)行抗病毒治療也可獲益[4]，同時(shí)，高效低耐藥抗乙型肝炎藥物的可及性和可負(fù)擔(dān)性不斷提高，近年來國內(nèi)外指南推薦的抗病毒治療適應(yīng)證不斷擴(kuò)大[5-10]。

本研究基于中國消除乙肝臨床研究平臺(tái)(China Registry of Hepatitis B，CR-HepB)數(shù)據(jù)庫[11]，分析我國2015年版、2019年版指南[8-9]和2022年版專家共識(shí)意見[10]所推薦的適應(yīng)證變化對(duì)抗病毒治療率及需要治療人群特征的影響，以期為優(yōu)化CHB治療策略提供數(shù)據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 研究對(duì)象均來源于CR-HepB系統(tǒng)，該系統(tǒng)目前共有55家醫(yī)院參加。患者納入系統(tǒng)的基本條件是HBsAg陽性超過6個(gè)月的成人患者，登記患者基線信息，并長期隨訪其臨床診療、疾病進(jìn)展和轉(zhuǎn)歸情況等相關(guān)資料[12-13]。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥18歲；(2)HBsAg陽性6個(gè)月以上；(3)既往未進(jìn)行抗病毒治療；(4)基本臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并HIV、HCV感染；(2)合并酒精性、脂肪性、藥物性、自身免疫性、遺傳代謝性等其他慢性肝?。?3)合并肝癌或其他惡性腫瘤。

1.3 分析指標(biāo) 收集患者人口學(xué)(性別、年齡)、病毒學(xué)(HBsAg、HBeAg、HBV DNA)、生化學(xué)指標(biāo)(PLT、ALT、AST、Alb、TBil)信息，計(jì)算APRI評(píng)分和FIB-4評(píng)分[14]，并根據(jù)《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》[9]將其分為免疫耐受期、免疫清除期、免疫控制期、再活動(dòng)期，不符合以上4個(gè)分期為不確定分期患者[10]。分析上述未接受抗HBV治療患者符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)和感染病分會(huì)2015年版、2019年版及2022年版共識(shí)意見治療適應(yīng)證的人數(shù)及人口學(xué)特征變化。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 統(tǒng)計(jì)分析使用SPSS 25.0和R 4.1.1軟件。不符合正態(tài)分布的定量資料在兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，三組之間比較采用Kruskal-WallisH檢驗(yàn)，定性資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率檢驗(yàn)。采用R 4.1.1的“ggplot2”包繪制柱狀圖和提琴圖，分別展示患者的人口學(xué)和臨床指標(biāo)分布特征。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 未經(jīng)治CHB患者人口學(xué)和臨床特征 本研究共納入3640例未經(jīng)治CHB患者，其中男性2345例(64.4%)，女性1295例(35.6%)。年齡30～59歲的患者占比最多(2502例，68.7%)。分期不確定患者占比約46.8%(1703例)?；颊吣挲g、性別、PLT、ALT、AST、Alb、TBil、HBV DNA水平、APRI評(píng)分、FIB-4評(píng)分在不同分期患者之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.001)，再活動(dòng)期患者的APRI評(píng)分和FIB-4評(píng)分顯著高于其他分期患者 (P值均<0.001)(表1)。

表1 未經(jīng)治CHB患者人口學(xué)和臨床特征

2.2 符合不同版本指南抗病毒治療適應(yīng)證患者的臨床特征 在所有未經(jīng)治CHB患者中，根據(jù)2015年版、2019年版指南及2022年版專家共識(shí)，分別有625例(17.2%)、1333例(36. 6%)和2890例(79.4%)符合抗病毒治療適應(yīng)證。年齡、ALT、AST、Alb、TBil、HBV DNA及APRI評(píng)分在不同抗病毒適應(yīng)證患者間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)。符合2019年版指南和2022年版共識(shí)治療適應(yīng)證患者的ALT、AST、TBil、APRI評(píng)分、FIB-4評(píng)分，均顯著低于符合2015年版指南治療適應(yīng)證的患者(P值均<0.001)(表2)。

表2 需抗病毒治療患者臨床特征

2.3 符合不同版本指南抗病毒治療適應(yīng)證患者的年齡和性別分布特征 符合不同版本指南抗病毒治療適應(yīng)證的患者中，男性占比均高于女性。在符合2015年版和2019年版指南治療適應(yīng)證的患者中，<30歲患者占比最高，分別為38.1%(238例)和30.8%(410例)；而在符合2022年版專家共識(shí)治療適應(yīng)證的患者中，40～49歲的患者占比最高(850例，29.4%)(圖1)。

2.4 不同版本指南抗病毒適應(yīng)證新增需要治療人群的人口學(xué)和臨床特征 與2015年版指南相比，2019年版指南新增需要治療患者708例，其中HBV DNA陽性患者611例(86.3%)，ALT>40 U/L的患者599例(84.6%)，有CHB肝硬化或肝癌家族史且年齡>30歲的患者165例(23.3%)。與2019年版指南相比，2022年版專家共識(shí)新增需抗病毒治療患者1557例，其中ALT高于治療閾值(男性>30 U/L，女性>19 U/L)者1424例(91.5%)；年齡>30歲或有家族史者1319例(84.7%)(表3)。

表3 指南新增需抗病毒治療患者的人口學(xué)和病毒學(xué)特征

2022年版專家共識(shí)新增需要抗病毒治療患者的ALT、HBV DNA水平、APRI和FIB-4評(píng)分均顯著低于2019年版指南新增需要抗病毒治療者(P值均<0.05)，而PLT、Alb在兩組患者間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)(圖2)。

圖1 需抗病毒治療患者年齡和性別分布特征

3 討論

本研究基于CR-HepB數(shù)據(jù)庫發(fā)現(xiàn)，未經(jīng)抗病毒治療的CHB患者多集中于30～59歲，男性占64.4%，分期不確定者比例達(dá)46.8%。擴(kuò)展慢性乙型肝炎抗病毒治療適應(yīng)證，特別是ALT治療閾值降低、只要求30歲以上或有肝硬化、肝癌家族史，將顯著提高需要治療患者的比例，從而使更多輕癥患者得到及時(shí)治療。

本研究發(fā)現(xiàn)，與2015年指南相比，2019年版指南將新增19.5%需要抗病毒治療的患者，其中有84.6%的患者符合ALT>40 U/L的閾值。與2019年版指南相比，2022年版專家共識(shí)將新增42.8%需要抗病毒治療的患者，其中91.5%的患者符合男性ALT>30 U/L或女性ALT>19 U/L的治療閾值。多項(xiàng)研究[15-16]表明，即使在正常值上限以內(nèi)，CHB患者的ALT水平也與肝病相關(guān)終點(diǎn)事件相關(guān)。因此，降低抗病毒治療ALT閾值將使更多的CHB患者臨床獲益。

圖2 新版指南新增抗病毒治療患者臨床特征比較

本研究還發(fā)現(xiàn)，在2019年版指南新增需要抗病毒治療的患者中，有165例(23.3%)患者年齡>30歲且有肝硬化或肝癌家族史。相較于2019年版指南，2022年版共識(shí)將新增1319例抗病毒治療者，其中年齡>30歲者1299例，這意味著將有更多的中青年患者可以早期啟動(dòng)抗病毒治療。本課題組前期發(fā)現(xiàn)也支持這一改變，即提早抗病毒治療對(duì)于改善遠(yuǎn)期臨床結(jié)局的效果更佳[17]。多項(xiàng)指南[5-7]均推薦，有肝硬化或肝癌家族史、年齡>30歲，是疾病進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，因此只要符合其中之一即可開始治療。

本研究顯示，隨著抗病毒治療適應(yīng)證的不斷擴(kuò)展，新納入治療的患者病情更輕，因此更有利于其阻斷疾病進(jìn)展。建模研究[18]發(fā)現(xiàn)，如果在全球范圍內(nèi)對(duì)CHB進(jìn)行積極治療，可以在2030年之前減少175萬例失代償期肝硬化和336萬例CHB相關(guān)的死亡。從2015年開始，我國通過政府藥物價(jià)格談判使抗HBV藥物價(jià)格大幅下降[19]。2018年11月開始試行帶量集中采購試點(diǎn)，并于2019年11月擴(kuò)展至全國，使得一線抗病毒藥物的價(jià)格降至每年每人200～300元[19]。在此背景下，我國指南不斷擴(kuò)展抗病毒治療適應(yīng)證，有助于從“雪中送炭”逐步過渡到“錦上添花”[20]。

本研究也存在一定的局限性。首先，作為一項(xiàng)全國性病例注冊(cè)研究，各家的HBV DNA和ALT等指標(biāo)的檢測方法和試劑存在一定差異。其次，患者的影像學(xué)、病理學(xué)資料存在較多缺失，因此主要針對(duì)患者的人口學(xué)、病毒學(xué)、生化指標(biāo)進(jìn)行分析。

綜上所述，本研究基于全國最大的慢性乙型肝炎病例注冊(cè)平臺(tái)，闡明了抗病毒治療適應(yīng)證擴(kuò)展將有助于提高CHB的治療率，使更多有疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的患者得到及時(shí)治療而改善長期預(yù)后，為實(shí)現(xiàn)2030年消除病毒性肝炎公共衛(wèi)生威脅的目標(biāo)做出貢獻(xiàn)。

倫理學(xué)聲明：CR-HepB病例注冊(cè)系統(tǒng)已經(jīng)于2014年4月21日經(jīng)由首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，批號(hào)：BJFH2014033，并在ClinicalTrails.gov注冊(cè)(注冊(cè)號(hào)：NCT03108794)。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會(huì)成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明：賈繼東、尤紅、孔媛媛對(duì)研究的思路或設(shè)計(jì)有關(guān)鍵貢獻(xiàn)；所有作者均參與研究數(shù)據(jù)的獲取、分析過程；王皓負(fù)責(zé)起草文章；賈繼東、尤紅、孔媛媛修改文章關(guān)鍵內(nèi)容。

志謝：中國肝炎防治基金會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)、正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司和上海艾莎信息科技有限公司對(duì)本研究提供技術(shù)及經(jīng)費(fèi)方面的公益支持。中國消除乙肝臨床研究平臺(tái)(CR-HepB)成員單位詳見：https://www.crhepb.com/。在本研究中提供100例以上資料的中心：四川大學(xué)華西醫(yī)院、臨沂市人民醫(yī)院、太原市第三人民醫(yī)院、華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院、新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院、新疆維吾爾族自治區(qū)中醫(yī)醫(yī)院、重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院、西南醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院、昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院、內(nèi)蒙古烏海市傳染病院。