沈鎮(zhèn)揚， 蔡曉波， 陸倫根

上海交通大學附屬第一人民醫(yī)院 消化科， 上海 200080

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是以肝細胞脂質(zhì)過度沉積為特征的一種疾病，其在組織學上可包含單純性非酒精性脂肪肝 (non-alcoholic fatty liver, NAFL)和非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)。NAFL病理學上僅表現(xiàn)為單純的肝細胞脂肪變而無肝細胞損傷，NASH則在肝細胞脂肪變基礎(chǔ)上存在肝細胞損傷、炎癥以及纖維化表現(xiàn)且最終可進展為肝硬化甚至肝癌[1]。由于NAFLD多與不良的生活方式和飲食習慣有關(guān)，并且與2型糖尿病、肥胖、血脂異常等代謝紊亂密切相關(guān)，因此國際上一些專家建議將NAFLD更名為代謝相關(guān)性脂肪性肝病(metabolic-associated fatty liver disease, MAFLD)，以便更好地對這種疾病進行理解和分類[2]。目前針對NASH的治療主要包括：在調(diào)整飲食和運動控制體質(zhì)量的基礎(chǔ)上選擇合適的藥物來調(diào)節(jié)糖脂代謝紊亂，減少肝臟脂質(zhì)沉積，改善胰島素敏感性，抗氧化應(yīng)激反應(yīng)，減輕肝臟炎癥、纖維化以及控制NASH相關(guān)并發(fā)癥等方面。法尼醇X受體(farnesoid X receptor, FXR)是一種在肝臟和小腸中高度表達的核受體，膽汁酸作為其天然配體，它們共同調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝和葡萄糖穩(wěn)態(tài)以及肝臟炎癥、纖維化[3-4]。近年來，以奧貝膽酸(obeticholic acid, OCA)為代表的FXR激動劑在NASH中的應(yīng)用逐漸增多，各項研究結(jié)果顯示其對NASH的病理改變尤其是在減輕纖維化方面有一定的改善作用[5-7]。本文就FXR激動劑在NASH治療中的應(yīng)用作一綜述。

1 FXR激動劑在NASH治療中的作用機制

FXR是核受體超家族中的一員，1995年研究者發(fā)現(xiàn)法尼醇可激活該轉(zhuǎn)錄因子而將其命名為法尼醇X受體[8]。1999年因發(fā)現(xiàn)膽汁酸是FXR的天然內(nèi)源性配體，故其又被命名為膽汁酸受體[9]。FXR主要在肝臟和回腸中高度表達，其在膽汁酸和糖脂質(zhì)代謝中起到關(guān)鍵作用[10]。在調(diào)節(jié)糖脂代謝方面，F(xiàn)XR可負調(diào)控膽固醇7α-羥化酶(CYP7A1)促進膽固醇代謝轉(zhuǎn)化，從而減少血漿中低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C)水平，增加高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C)水平[11]，且FXR可誘導小異二聚體伴侶(SHP)表達而抑制固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1c(SREBP-1c)的轉(zhuǎn)錄，進而下調(diào)脂肪生成關(guān)鍵酶的活性，減少肝脂質(zhì)沉積[12]。FXR可上調(diào)成纖維細胞生長因子19(FGF19)的表達，通過體液循環(huán)作用于肝細胞中成纖維細胞生長因子受體4(FGFR4)，促進肝糖原和蛋白質(zhì)合成，進而改善高血糖狀態(tài)[13]，且FXR通過上調(diào)纖維細胞生長因子21(FGF-21)的表達引起肝外組織中葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白1的表達增強，從而改善基礎(chǔ)葡萄糖攝取[14]，減輕肝臟代謝壓力。此外，F(xiàn)XR可通過上調(diào)過氧化物酶體增殖物激活受體α(PPARα)來提高脂肪酸β氧化途徑限速酶的表達，進而增加脂肪酸的分解代謝[14-15]。在抗炎免疫方面，F(xiàn)XR可通過對NF-κB的負調(diào)節(jié)作用，進而減弱其對IFNγ、誘導型一氧化氮合酶和環(huán)氧合酶-2等多種炎癥介質(zhì)的誘導[16]。FXR能夠下調(diào)單核細胞趨化蛋白-1的表達，進而減少巨噬細胞在肝組織中的浸潤[17]。此外，F(xiàn)XR可通過激活內(nèi)皮細胞中的Wnt/β-catenin信號通路來修復(fù)腸道血管黏膜屏障的損傷，減少細菌向肝臟移位進而減輕肝臟炎癥[18]。以上可知，F(xiàn)XR激動劑可發(fā)揮改善個體糖脂代謝狀態(tài)以及抗炎作用，為NASH的治療提供了理論依據(jù)。

2 FXR激動劑在NASH治療中的應(yīng)用

2.1 奧貝膽酸(OCA) OCA作為一種成熟且有效的FXR激動劑在臨床上廣泛使用。目前一項關(guān)于OCA的新藥申請在Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗中均提示對NASH纖維化患者纖維化消退具有一定的療效[5,19]。該藥物最近完成了REGENERATE研究(評估OCA治療對NASH纖維化影響的全球Ⅲ期隨機對照研究)的Ⅲ期試驗[5]。在該試驗中，患者被隨機分配接受每天10 mg或25 mg的OCA或安慰劑，并在18個月時進行中期分析以評估組織學變化。該試驗表明，在每天25 mg OCA組中，有71例患者(23%)(P=0.000 2)的纖維化得到改善且無其他方面指標的惡化，在10 mg OCA組中有55例患者(18%)(P=0.045)，而在安慰劑組為37例患者(12%)。盡管在纖維化分期為F2或F3的意向治療人群中未觀察到NASH消退(11.7% vs 8.0%；P=0.13)，但在纖維化分期F1～F3的完整療效分析人群中，在不加重纖維化的情況下，25 mg OCA組的NASH消退率顯著高于安慰劑組(14.9% vs 7.9%；P=0.001 3)。瘙癢是該Ⅲ期臨床試驗中觀察到的最普遍的不良事件，在25 mg OCA組中發(fā)生率為51%，在安慰劑組中發(fā)生率為19%，且在25 mg OCA組中有9%的患者因這個問題停止服藥。與安慰劑組相比，OCA組還出現(xiàn)LDL-C水平升高，該組中使用他汀類藥物治療的患者數(shù)量是安慰劑組2倍，并且在使用他汀類藥物6個月后LDL-C水平升高才出現(xiàn)逆轉(zhuǎn)[5]。OCA可能會增加膽固醇飽和度和膽汁酸疏水性，這兩者都會降低膽固醇在膽汁中的溶解度導致膽結(jié)石的形成[20]。與安慰劑組(<1%)相比，25 mg OCA組(3%)患者更常出現(xiàn)膽結(jié)石或膽囊炎等其他副作用[5]。因此，盡管OCA對NASH的病理學具有改善效果，但仍需要對OCA使用過程中的不良事件進行監(jiān)測。

2.2 Tropifexor Tropifexor作為一種非膽汁酸FXR激動劑，其在NASH小鼠模型的研究[21]中表明該藥可逆轉(zhuǎn)多個參與脂質(zhì)合成、炎癥和纖維化基因的異常表達。一項FLIGHT-FXR Ⅱ期的研究中期結(jié)果顯示該藥物對NASH患者具有獨立的治療效果，該研究通過MRI-PDFF對肝臟脂肪含量進行測量，發(fā)現(xiàn)在60 μg和90 μg劑量下分別可將肝臟脂肪含量降低5.4%和10.7%。類似地，ALT比基線水平分別降低了8.2%和11.4%。不良反應(yīng)方面，Tropifexor給藥與LDL-C輕度增加相關(guān)，在60 μg和90 μg劑量下，分別有14%和8%的受試者發(fā)生瘙癢，而安慰劑組為7%[6]。

2.3 Cilofexor Cilofexor是一種有效的非甾體FXR激動劑[22]。在一項Ⅱ期臨床試驗[23]中，100 mg Cilofexor組中有39%的患者肝脂肪含量降低了30%以上，而這一比例在接受安慰劑的患者中僅有13%(P=0.011)。不良反應(yīng)方面，100 mg組患者中有14%出現(xiàn)中度至重度瘙癢，而安慰劑組僅為4%。與此同時，100 mg組患者血清LDL-C水平較安慰劑組增加了5.7%(P=0.13)。另一項Ⅱ期臨床試驗[24]評估了Cilofexor和乙酰輔酶A羧化酶抑制劑(Firsocostat)的聯(lián)合用藥效果，通過MRI-PDFF測量，發(fā)現(xiàn)肝臟脂肪分數(shù)相對下降≥30%的患者中有74%接受了聯(lián)合治療，與此同時，聯(lián)合治療使得肝臟硬度也明顯降低(P=0.02)。

2.4 TERN-101 TERN-101是一種新型有效的非甾體FXR激動劑[25]。一項TERN-101在NASH小鼠模型中的研究[7]表明，TERN-101組小鼠肝損傷標志物AST(P<0.01)和ALT(P<0.05)水平較安慰劑組出現(xiàn)顯著降低。此外，與安慰劑組相比，TERN-101組小鼠的血清總膽固醇顯著降低(P<0.001)。肝組織病理證實，與安慰劑組相比，TERN-101組肝脂肪變性(P<0.001)、炎癥(P<0.01)、肝細胞氣球樣變(P<0.01)和纖維化(P<0.001)均顯著減少，而且在接受高劑量TERN-101組中，肝臟脂肪變性和肝細胞氣球樣變均不存在。此外，一項對TERN-101藥物安全性評估的研究[26]顯示，在健康人群中連續(xù)7 d使用治療劑量的TERN-101并未增加瘙癢的發(fā)生率。

2.5 EDP-305 EDP-305是一種新型甾體、非膽汁酸FXR激動劑[27]。一項Ⅱa期臨床研究[28]對該藥在NASH治療中的安全性、耐受性、藥代動力學和有效性進行了評估。相對于安慰劑，在接受20 mg EDP-305的受試者中觀察到該劑量藥物與HDL-C和總膽固醇的降低有關(guān)，與瘙癢發(fā)生率增加有關(guān)，但與LDL-C的增加無關(guān)。最近，一項研究[29]報道了EDP-305在Mdr2基因敲除建立的膽管纖維化以及蛋氨酸/膽堿缺乏飲食誘發(fā)的脂肪性肝炎小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，EDP-305可顯著改善小鼠膽道和肝臟代謝疾病模型中預(yù)先建立的肝損傷和肝纖維化。

2.6 MET409 MET409是一種新型FXR激動劑，具有獨特的非膽汁酸結(jié)構(gòu)和持續(xù)的藥代動力學(PK)和藥效學(PD)特性，支持每日1次口服給藥[30-31]。一項MET409對NASH治療效果評估的研究[32]結(jié)果顯示，在MET409治療28 d后，患者ALT水平較前降低了16.5%，肝臟脂肪分數(shù)較前下降20.3%。并且，在該試驗的10例患者中未出現(xiàn)瘙癢，盡管在整個試驗過程中HDL-C水平較前下降了13.7%，但LDL-C水平并未增加。另一項研究[33]使用MET409對NASH患者進行了為期12周的隨機對照研究，結(jié)果顯示MET409在12周內(nèi)顯著降低了NASH患者的肝臟脂肪含量且僅有較輕的副作用，證明FXR激動劑可通過結(jié)構(gòu)優(yōu)化來增強其風險收益。

2.7 EYP001 EYP001是一種新型、有效且有選擇性的FXR激動劑，一項正在進行的EYP001在NASH小鼠模型中的Ⅱ臨床試驗研究[34]表明，EYP001可減少NASH小鼠肝臟炎癥、纖維化以及肝細胞氣球樣變。

3 總結(jié)與展望

NASH作為一種普遍流行的肝臟疾病，能夠?qū)е赂卫w維化和肝硬化的發(fā)生發(fā)展，嚴重危害人類健康。目前有多種正在開發(fā)用于治療NASH的甾體和非甾體FXR激動劑。OCA作為第一個在NASH患者中完成Ⅲ期試驗的FXR激動劑，在減輕NASH纖維化中起到了積極作用。目前從NASH 患者中使用FXR激動劑的臨床試驗來看，其可減緩甚至逆轉(zhuǎn)NASH患者的肝脂肪變性或肝纖維化的嚴重程度，但也觀察到與劑量依賴、類別相關(guān)的副作用，包括瘙癢、血漿膽固醇水平和LDL-C增加以及HDL-C降低。在應(yīng)對這類藥物的副作用方面，可通過聯(lián)用他汀類藥物來改善脂質(zhì)代謝異常。此外，通過研究新型的有較少不良反應(yīng)的FXR激動劑新藥，以及將焦點轉(zhuǎn)移到使用較低劑量的FXR 激動劑的同時與針對不同分子機制的現(xiàn)有或當前開發(fā)的藥物進行聯(lián)合，針對特定的患者亞群定制治療方案可能是FXR激動劑在NASH領(lǐng)域未來最有可能的應(yīng)用場景。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：沈鎮(zhèn)揚負責查閱文獻，撰寫文章；蔡曉波負責文獻審核，修改文章；陸倫根負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最終定稿。