汪 濤 范隆華， 劉堅(jiān)軍△ 李 旭 陶 悅 王曉俊 黎力夢(mèng) 董智慧

（1復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院青浦分院血管外科 上海 201700；2復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院血管外科 上海 200032）

下肢深靜脈血栓后綜合征（post-thrombotic syndrome，PTS）是下肢深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）的遠(yuǎn)期并發(fā)癥，主要包括患肢水腫、沉重感、疼痛、繼發(fā)性靜脈曲張、色素沉著，甚至形成靜脈性潰瘍，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量［1-2］。Enden 等［3］報(bào)道接受保守單純抗凝治療的DVT 患者PTS 發(fā)生率高達(dá)50%。近年來隨著血管腔內(nèi)技術(shù)的快速更替，PTS 腔內(nèi)介入治療因創(chuàng)傷小、療效肯定和并發(fā)癥少等優(yōu)點(diǎn)得到國(guó)內(nèi)外臨床醫(yī)師的認(rèn)可［4］。

PTS 病變部位好發(fā)于髂靜脈和股靜脈，通過球囊擴(kuò)張聯(lián)合支架植入術(shù)，可恢復(fù)血流通暢，一次性處理疾病，減少相關(guān)并發(fā)癥。隨著靜脈內(nèi)支架在PTS 的廣泛應(yīng)用，相應(yīng)問題也隨之出現(xiàn)。國(guó)內(nèi)學(xué)者報(bào)道PTS 靜脈支架植入術(shù)后，短期內(nèi)（3~6 個(gè)月）支架通暢率為92.4%，但中遠(yuǎn)期支架通暢率研究尚少，且影響支架通暢率的因素仍不明確［5-7］。復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院青浦分院自2015 年開始開展下肢PTS 靜脈腔內(nèi)支架植入術(shù)，本研究主要探討靜脈支架在下肢PTS 患者的中期通暢率，并進(jìn)行相關(guān)高危因素的篩查，為臨床治療策略提供參考。

資料和方法

一般資料納入2015 年8 月至2019 年3 月在復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院青浦分院就診的124 例PTS患者，隨訪2 年，最終納入102 例下肢PTS 患者（圖1）。登記患者詳細(xì)信息，主要包括現(xiàn)病史，既往史，伴隨癥狀，體重指數(shù)，血栓位置，疼痛、瘙癢和沉重感主訴，下肢水腫、壓痛和色素沉著等體征的Villalta 評(píng)分，超聲或CT 靜脈造影評(píng)估的支架通暢率。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）PTS 診斷明確；（2）既往有下肢靜脈血栓病史；（3）具有典型慢性下肢靜脈功能不全癥狀。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡<18 或>70 歲；（2）下肢靜脈造影或超聲提示股總靜脈遠(yuǎn)端狹窄或閉塞；（3）既往行下肢靜脈球囊擴(kuò)張行或靜脈支架植入；（4）預(yù)期壽命少于1 年的惡性腫瘤患者；（5）雙側(cè)發(fā)??；（6）因其他終末期疾病、意外死亡或患有精神類疾病不能配合的。統(tǒng)計(jì)PTS 術(shù)后2 年時(shí)支架通暢率，分為支架堵塞組和支架通暢組。本研究獲復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院青浦分院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有研究對(duì)象知情同意并簽字。

圖1 患者納入排除流程圖Fig 1 Flow chart of patients through inclusion and exclusion criteria

治療方法所有入組患者接受髂股病變靜脈球囊擴(kuò)張和支架植入成形術(shù)，術(shù)前根據(jù)彩超或磁共振靜脈造影檢查結(jié)果，選取股靜脈入路，逆行穿刺股靜脈，導(dǎo)絲配合導(dǎo)管通過病變靜脈進(jìn)入下腔靜脈，再次造影確認(rèn)導(dǎo)管末端位于下腔靜脈。血管開通過程中操作應(yīng)輕柔，避免出現(xiàn)穿透血管壁引起出血或血腫。首先選用較小直徑（6~8 mm）的球囊擴(kuò)張病變血管，然后根據(jù)造影結(jié)果選擇合適直徑的球囊充分預(yù)擴(kuò)病變靜脈，每次球囊完全充起維持2 min。髂靜脈病變段首選Bard Luminexx 支架，股靜脈段病變首選Boston Wallstent 支架，支架直徑根據(jù)術(shù)中靜脈造影以及球囊擴(kuò)張情況選擇，支架長(zhǎng)度應(yīng)完全覆蓋血管病變部位，若病變血管植入2 枚支架，重疊區(qū)域至少10 mm。手術(shù)完畢壓迫穿刺點(diǎn)10 min。所有PTS 患者圍手術(shù)期皮下注射低分子肝素抗凝（100 U/kg，qd），出院后繼續(xù)足量全程抗凝治療至少12 個(gè)月，口服利伐沙班片（10 mg，qd）或華法林［ 需維持國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）在2~3］，同時(shí)服用拜阿司匹林（100 mg，qd）抗血小板治療，并輔以彈力襪支持治療。合并高血壓、糖尿病或心肺腎功能不全的患者接受相應(yīng)治療。

手術(shù)療效評(píng)價(jià)及隨訪手術(shù)技術(shù)成功率指支架完全覆蓋病變血管?；颊叻謩e于術(shù)后1、6、12 和24 個(gè)月進(jìn)行門診隨訪，隨訪截止時(shí)間是出院后2 年。臨床緩解：患者24 h 內(nèi)患 肢沉重感、腫脹減輕［8］。Villalta 評(píng)分：通過9 項(xiàng)評(píng)分累加對(duì)PTS 患者臨床癥狀進(jìn)行評(píng)估。靜脈通暢率：通過下肢靜脈血管造影評(píng)估髂股靜脈通暢情況。若存在下肢靜脈性潰瘍，評(píng)估傷口愈合情況。

變量賦值根據(jù)不發(fā)生為0、發(fā)生為1 進(jìn)行二分類數(shù)據(jù)量化，計(jì)量數(shù)據(jù)BMI、年齡和血栓病程時(shí)間采用自然數(shù)編碼（表1）。

表1 各研究因素的賦值結(jié)果Tab 1 Assignment results of each study factor

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 15.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，連續(xù)變量采用±s表示，分類變量采用率的形式表示。影響通暢率危險(xiǎn)因素采用單因素和多因素非條件二元Logistic 回歸分析，并建立回歸模型。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

術(shù)后患者情況納入的102 例患者均成功接受靜脈球囊擴(kuò)張+支架植入手術(shù)治療（圖2），技術(shù)成功率100%。術(shù)后24 h 內(nèi)95 例（93.1%）患者患肢沉重感、疼痛、水腫明顯緩解，潰瘍加速愈合。出院時(shí)患者Villallta 評(píng)分較術(shù)前明顯降低（6.7±2.5vs.13.3±2.5，P=0.032）。圍手術(shù)期無穿刺點(diǎn)出血、血腫等嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。隨訪2 年的支架通暢率為85.3%。

圖2 典型PTS 患者介入手術(shù)圖片F(xiàn)ig 2 Images of interventional surgery in typical PTS patients

影響PTS 術(shù)后支架通暢率危險(xiǎn)因素的單因素分析結(jié)果對(duì)12 個(gè)因素進(jìn)行單因素回歸分析（表2），在α=0.1 水平上篩出5 個(gè)影響PTS 術(shù)后支架通暢性的危險(xiǎn)因素，分別為BMI（P<0.001）、抗血小板治療（P<0.001）、支架數(shù)量（P<0.001）、血栓堵塞位置（P=0.001）和彈力襪支持治療（P<0.001）。

表2 影響PTS 術(shù)后支架通暢率危險(xiǎn)因素的單因素分析結(jié)果Tab 2 Single-factor analysis of the stent patency after PTS surgery

影響PTS 術(shù)后支架通暢率的多因素回歸分析結(jié)果對(duì)單因素分析篩出的5 個(gè)有意義的變量進(jìn)行多因素二元Logistic 回歸分析，在α=0.05 水平上篩出4 個(gè)影響PTS 術(shù)后支架通暢率的危險(xiǎn)因素（表3）：BMI（OR=1.999，95%CI：1.145~3.489）、抗血小板治療（OR=0.005，95%CI：0.003~0.932）、植入2個(gè)支架（OR=41.033，95%CI：1.346~1250.940）和彈力襪治療（OR=0.018，95%CI：0.001~0.622）。由此建立的Logistic 回歸模型為：Y=-18.463+0.693X2-3.001X8+3.714X9-4.003X12。

表3 影響PTS 術(shù)后支架通暢率的多因素Logistic 回歸分析Tab 3 Multi-factor Logistic analysis of the stent patency after PTS surgery

討 論

隨著外周血管腔內(nèi)技術(shù)的迅猛發(fā)展，血管腔內(nèi)介入治療已成為PTS 的首選。PTS 腔內(nèi)治療具有創(chuàng)傷小、耐受性好和恢復(fù)快等優(yōu)勢(shì)［4］。但目前該技術(shù)在臨床使用存在最大挑戰(zhàn)是：植入靜脈支架遠(yuǎn)期通暢率如何提高？尚缺乏臨床大樣本遠(yuǎn)期隨訪評(píng)估。本研究分析了靜脈支架植入在PTS 患者臨床治療效果，靜脈支架植入成功率100%，通過開通PTS 閉塞段血管，術(shù)后患者臨床緩解率高達(dá)93.1%，療效顯著，且圍手術(shù)期無出血等嚴(yán)重并發(fā)癥?？梢娨黄谥Ъ苤踩肽芗纯叹S持靜脈回流通路，快速緩解患者臨床癥狀，與國(guó)內(nèi)外等報(bào)道一致。Michael 等［9］納 入79 例 下 肢 深 靜 脈PTS 患 者，經(jīng) 球囊擴(kuò)張聯(lián)合支架植入術(shù)后，臨床緩解率達(dá)86.4%，2年支架通暢率為95.5%。國(guó)內(nèi)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道較少，類似研究結(jié)果提示在下肢深靜脈血栓形成伴髂靜脈壓迫患者中，球囊擴(kuò)張聯(lián)合支架植入術(shù)后1 年支架通暢率為92.15%［10］。本研究通過Logistic 多因素回歸分析總結(jié)出肥胖、未規(guī)范抗血小板治療、長(zhǎng)段支架以及未予彈力襪支持治療是PTS 術(shù)后支架堵塞的危險(xiǎn)因素。

肥胖是心血管等眾多疾病發(fā)生發(fā)展的重要致病因素。本研究回歸分析發(fā)現(xiàn)PTS 合并肥胖體質(zhì)患者術(shù)后支架通暢率明顯低于非肥胖患者，這可能與肥胖增加患者下肢靜脈壓有關(guān)，引起下肢靜脈反流，減少靜脈血流回流。同時(shí)肥胖患者缺乏鍛煉，小腿肌肉泵功能下降，進(jìn)一步影響下肢靜脈血液回流，致使支架內(nèi)血流緩慢，血小板邊集及黏附能力增強(qiáng)，可能引起相應(yīng)血栓或內(nèi)膜的增生。Galanaud等［11］報(bào)道過類似結(jié)果，在納入的急性DVT 患者中，BMI≥30 時(shí)PTS 發(fā)生率是對(duì)照組2 倍，由此推斷肥胖既是PTS 發(fā)生的高危因素，也是引起術(shù)后支架堵塞的高危因素。

本研究結(jié)果提示長(zhǎng)段支架是PTS 術(shù)后發(fā)生支架堵塞的危險(xiǎn)因素。球囊對(duì)病變靜脈管腔進(jìn)行擴(kuò)大，髂股靜脈管腔壓力低且易塌陷，同時(shí)生理性壓迫仍然存在，球囊擴(kuò)張后靜脈管腔形態(tài)難以保持。因此，PTS 患者經(jīng)球囊擴(kuò)張后需植入靜脈支架來維持靜脈管腔形態(tài)，既能恢復(fù)正常的解剖通道，又能解除下肢回流障礙。國(guó)內(nèi)專家共識(shí)認(rèn)為，PTS 腔內(nèi)治療推薦使用自膨式靜脈支架［12］。自膨式支架柔順性高，目前主要包括激光雕刻型和編織型支架。以E-Luminexx 為代表的激光雕刻型支架具有較佳的定位性能和柔順性，但抗斷裂性能不足；以Wallstent 為代表的編織型支架具有較佳的抗斷裂性和柔順性，但徑向支撐力若和定位不準(zhǔn)確［13］。長(zhǎng)段支架是PTS 術(shù)后發(fā)生支架堵塞的可能原因是，長(zhǎng)段的支架植入預(yù)示著髂股靜脈長(zhǎng)段狹窄閉塞，下肢靜脈回流阻力增大，相對(duì)于短段閉塞，下肢靜脈高壓的發(fā)生率更高。另外髂股靜脈有瓣膜，長(zhǎng)段病變靜脈血管血栓機(jī)化過程中，釋放更多的炎癥介質(zhì)破壞瓣葉結(jié)構(gòu)和功能，引起PTS 術(shù)后支架通暢率下降［5，14］。

本研究結(jié)果提示未規(guī)范抗血小板治療是PTS術(shù)后發(fā)生支架堵塞的危險(xiǎn)因素，可能原因是：PTS患者術(shù)中球囊擴(kuò)張過程中，對(duì)靜脈內(nèi)膜的刺激引起新血栓形成及內(nèi)皮增生，術(shù)后存在內(nèi)膜增生或急性血栓形成，髂靜脈受髂關(guān)節(jié)活動(dòng)影響，靜脈支架受到牽連及扭曲等作用力，刺激靜脈內(nèi)膜內(nèi)皮細(xì)胞增生［15］。同時(shí)支架對(duì)于機(jī)體來說是外來物質(zhì)，會(huì)激活凝血因子，啟動(dòng)外源性凝血途徑，引起微小附壁血栓，而血小板在血液中的激活和邊集對(duì)血栓的形成具有重要的促進(jìn)作用［16］。

本研究結(jié)果提示未規(guī)范彈力襪支持治療是PTS 術(shù)后發(fā)生支架堵塞的危險(xiǎn)因素。壓力支持治療目前是PTS 最有效的無創(chuàng)治療方法，下肢靜脈高壓在PTS 進(jìn)展過程中有著關(guān)鍵作用，站立時(shí)踝部靜脈壓可達(dá)80~100 mmHg，而壓力支持治療可通過增加外部靜脈壓促進(jìn)靜脈回流［17］。未規(guī)范彈力襪支持治療導(dǎo)致外部靜脈壓的缺失，患者日?；顒?dòng)時(shí)下肢靜脈滲出增多，引起下肢水腫，同時(shí)導(dǎo)致下肢靜脈血液回流緩慢，嚴(yán)重時(shí)甚至血液回流停滯［18］。血液停滯是靜脈血栓形成Virchow 三聯(lián)征始發(fā)因素之一，可激活靜脈血栓形成［19］，由此可能引起靜脈血液回流緩慢，影響支架通暢率。

綜上所述，PTS 患者靜脈支架植入術(shù)后2 年支架通暢率為85.3%。肥胖、未規(guī)范抗血小板治療、長(zhǎng)段支架以及未規(guī)范彈力襪支持治療是影響PTS 術(shù)后支架通暢率的危險(xiǎn)因素。本研究的不足之處在于：納入病例數(shù)不多；非多中心病例對(duì)照研究，僅納入復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院青浦分院病例，屬于單中心前瞻性病例對(duì)照研究；隨訪時(shí)間相對(duì)較短，影響支架通暢率的遠(yuǎn)期危險(xiǎn)因素尚未確定，仍需進(jìn)一步研究。

作者貢獻(xiàn)聲明汪濤 論文構(gòu)思和撰寫，數(shù)據(jù)整理和分析。范隆華 研究設(shè)計(jì)。劉堅(jiān)軍 研究設(shè)計(jì)，論文修改。李旭 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)和分析。陶悅數(shù)據(jù)解釋。王曉俊，黎力夢(mèng) 數(shù)據(jù)收集。董智慧實(shí)驗(yàn)指導(dǎo)。

利益沖突聲明所有作者均聲明不存在利益沖突。