陳寧寧?周宇

【摘要】長鏈非編碼RNA在惡性腫瘤組織中差異表達(dá)已被大量研究證實(shí)。長鏈非編碼RNA LINC01614在多種惡性腫瘤組織中均呈高表達(dá)，且與腫瘤患者的臨床病理指標(biāo)密切相關(guān)，并通過多種機(jī)制影響腫瘤的發(fā)生與發(fā)展，其被認(rèn)為可能具有作為診斷或判斷腫瘤預(yù)后生物標(biāo)志物以及有效治療靶點(diǎn)的潛力。該文對LINC01614在惡性腫瘤中的作用及其機(jī)制進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】長鏈非編碼RNA;LINC01614;惡性腫瘤

Research progress on the role of long non-coding RNA LINC01614 in malignant tumors Chen Ningning， Zhou Yu. Department of Gastroenterology， Affiliated Hospital of Guangdong Medical University， Zhanjiang 524000， China

Corresponding author， Zhou Yu， E-mail： ahdg2005@126.com

【Abstract】Differential expression of long non-coding RNA in malignant tumor tissues has been confirmed by a large number of studies. Long non-coding RNA LINC01614 is highly expressed in a variety of malignant tumor tissues， which is closely related to the clinicopathological indicators of tumor patients and affects the occurrence and development of tumors through multiple mechanisms. Therefore， LINC01614 is considered to have the potential as a biomarker for diagnosis or prognosis evaluation and an effective therapeutic target of tumors. This article reviews research progress on the role and mechanism of LINC01614 in malignant tumors.

【Key words】Long non-coding RNA; LINC01614; Malignant tumor

長鏈非編碼RNA（lncRNA）是一類長度大于200個核苷酸的非編碼 RNA，其序列上保守性較低，因?yàn)槿鄙偻暾拈_放閱讀框，所以不能編碼完整的多肽鏈，故無編碼功能性蛋白的能力[1]。盡管lncRNA不能編碼功能蛋白，但其能通過表觀遺傳、染色質(zhì)重塑、轉(zhuǎn)錄和翻譯水平等多種方式調(diào)節(jié)基因的表達(dá)，因而能廣泛的參與機(jī)體的各種生命活動，與包括腫瘤在內(nèi)的多種疾病密切相關(guān)[2-3]。近年來，一種新的基因間型lncRNA LINC01614被發(fā)現(xiàn)在多種腫瘤組織中的表達(dá)均明顯上調(diào)，且與腫瘤患者的多種臨床病理指標(biāo)密切相關(guān)，參與多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。因LINC01614顯示出較好的腫瘤相關(guān)性，故研究LINC01614在腫瘤中的表達(dá)、作用及其機(jī)制或許有助于尋找新的腫瘤標(biāo)志物或開發(fā)有效的腫瘤治療靶點(diǎn)。因此，本文擬對LINC01614在惡性腫瘤中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

一、LINC01614結(jié)構(gòu)與功能

lncRNA LINC01614因最早在肺癌中發(fā)現(xiàn)，故又稱肺癌相關(guān)lncRNA4，位于人類染色體2q35，由2個外顯子組成。根據(jù)lncRNA在基因組中的位置，lncRNA可分為5種類型：正義型、反義型、雙向型、內(nèi)含子型及基因間型[4]。按LINC01614在基因組中的位置分類，LINC01614被歸類為基因間型的lncRNA，與之毗鄰的lncRNA有ENSG00

000237525和ENSG00000288791，而與之相鄰的編碼基因?yàn)槔w維連接蛋白1（FN1）和黑素調(diào)節(jié)素（MREG）（圖1）。Fagerberg等（2014年）研究結(jié)果

顯示，LINC01614在子宮內(nèi)膜和胎盤等生殖系統(tǒng)組織中的表達(dá)量相對較高，而在胃、腸等消化道組織中的表達(dá)量較低。目前關(guān)于LINC01614的研究較少，作為一個基因間型的lncRNA，LINC01614是否能調(diào)控其毗鄰的基因在腫瘤中發(fā)揮作用尚未見文獻(xiàn)報(bào)道。有關(guān)LINC01614的研究，主要集中在LINC01614在不同腫瘤中的表達(dá)及其作用機(jī)制的研究方面，且研究發(fā)現(xiàn)LINC01614可能作為致癌因子在腫瘤中發(fā)揮作用，或許還能作為診斷腫瘤發(fā)生與進(jìn)展的生物標(biāo)志物[5]。

二、LINC01614與惡性腫瘤的關(guān)系

1. LINC01614與胃癌的關(guān)系

盡管LINC01614最早在肺癌中被發(fā)現(xiàn)并命名，但目前卻在胃癌中研究的最多。有研究發(fā)現(xiàn)，LINC01614在胃癌組織和細(xì)胞中的表達(dá)上調(diào)，敲低LINC01614可抑制胃癌細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲和上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，使胃癌細(xì)胞停滯于

G2/M期。同時(shí)Kaplan-Meier 曲線顯示，LINC01614、LINC01537、OVAAL、LINC01446、CYMP-AS1和SCAT8的高表達(dá)水平與患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，表明LINC01614與胃癌的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，可能作為判斷胃癌預(yù)后的生物標(biāo)志物[6]。此外，使用CRISPR-Cas9技術(shù)敲除LINC01614后，胃癌細(xì)胞的增殖和遷移能力明顯減弱。同時(shí)發(fā)現(xiàn)與 TCGA隊(duì)列中的LINC01614低表達(dá)病例組相比，LINC01614高表達(dá)病例組具有更差的生存率和增加發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的概率，進(jìn)一步說明LINC01614的致癌作用及可能具有胃癌預(yù)后生物標(biāo)志物的潛力[7]。另一方面LINC01614在胃癌的治療方面也具有重要作用。有研究者通過對GSE70880數(shù)據(jù)集進(jìn)行加權(quán)基因相關(guān)性網(wǎng)絡(luò)分析發(fā)現(xiàn)，LINC01614的高表達(dá)與胃癌患者預(yù)后不良呈正相關(guān)，且在體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，沉默LINC01614能明顯抑制胃癌細(xì)胞的增殖和遷移，并能促進(jìn)胃癌細(xì)胞對氟尿嘧啶的化學(xué)敏感性，說明LINC01614與化學(xué)治療藥物的耐藥性有關(guān)[8]。鐵死亡是最近發(fā)現(xiàn)的一種細(xì)胞死亡形式，由細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)活性氧以鐵依賴性方式積累誘導(dǎo)的過氧化作用所引起，通過調(diào)控細(xì)胞的鐵死亡，可提高惡性腫瘤細(xì)胞對化學(xué)、放射治療的敏感性[9]。有研究者通過生物信息學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，LINC01614與胃癌的預(yù)后和鐵死亡相關(guān)，其可能通過調(diào)控鐵死亡來影響胃癌患者對化學(xué)、放射治療的敏感性，且高表達(dá)的LINC01614預(yù)示著胃癌患者總生存期（OS）較短。因此，研究LINC01614能篩查出可能從免疫治療中獲益的胃癌患者，并進(jìn)行個性化的化學(xué)治療藥物選擇，LINC01614可能作為胃癌的有效治療靶點(diǎn)[10]。EA46B634-0AF5-4DF6-A7B4-3F876C0CC4E3

2. LINC01614與食管癌的關(guān)系

LINC01614在食管癌中也發(fā)揮著重要作用。有研究通過基因芯片檢測發(fā)現(xiàn)LINC01614在食管癌組織中明顯上調(diào)，且通過對食管鱗狀細(xì)胞癌和頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的數(shù)據(jù)組合分析發(fā)現(xiàn)，LINC01614可能與食管癌的不良預(yù)后相關(guān)[11]。在食管癌EC109和KYSE410細(xì)胞中，敲低LINC01614的表達(dá)能下調(diào)腫瘤遷移相關(guān)蛋白E-鈣黏蛋白和鋅指電子盒結(jié)合同源盒 1的表達(dá)，并抑制食管癌細(xì)胞的遷移能力，這說明LINC01614可能與腫瘤的轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。另一個食管癌細(xì)胞相關(guān)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，敲低LINC01614可明顯抑制食管癌EC109 和 TE-1細(xì)胞的增殖和遷移能力并誘導(dǎo)上述細(xì)胞凋亡，說明LINC01614與食管癌細(xì)胞的多種生物學(xué)行為有關(guān)[12]。也有研究通過生物信息分析發(fā)現(xiàn)，LINC01614在食管癌組織中明顯上調(diào)，且采用基因表達(dá)譜數(shù)據(jù)交互分析 2 （GEPIA2）數(shù)據(jù)庫選擇20個lncRNA用于OS和無病生存期（DFS）分析，發(fā)現(xiàn)僅有的LINC01614 表達(dá)上調(diào)與食管癌患者中的短期無復(fù)發(fā)生存期相關(guān)[12]。同時(shí)LINC01614與食管癌的美國重癥監(jiān)護(hù)雜志分期和T分期均相關(guān)，提示LINC01614 或許可以作為一種新的lncRNA生物標(biāo)志物，用于食管癌的診斷和預(yù)后判斷。

3. LINC01614與乳腺癌的關(guān)系

LINC01614在乳腺癌中的研究主要集中在其與乳腺癌患者臨床預(yù)后方面。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，LINC01614在乳腺癌組織中明顯上調(diào)，高表達(dá)的LINC01614與乳腺癌患者較高的TNM分期、雌激素受體陽性及更短的OS密切相關(guān)，提示LINC01614可能作為一個有效的輔助評估乳腺癌患者術(shù)后預(yù)后的生物標(biāo)志物 [5]。Vishnubalaji等（2019年）通過生物信息分析研究發(fā)現(xiàn)，LINC01614在乳腺癌組織中明顯上調(diào)，且其表達(dá)受轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β） 和 FAK 信號通路的調(diào)控，盡管LINC01614的高表達(dá)與乳腺癌患者的腫瘤分期無關(guān)，但LINC01614高表達(dá)的乳腺癌患者表現(xiàn)出更短的DFS。盡管上述的兩個研究在關(guān)于LINC01614的表達(dá)與乳腺癌患者腫瘤分期之間的關(guān)系方面存在差異，但LINC01614的高表達(dá)均提示出更短的DFS，表明LINC01614的高表達(dá)可能作為預(yù)測乳腺癌患者較差預(yù)后的生物標(biāo)志物。

4. LINC01614與肺癌的關(guān)系

LINC01614最早在在肺癌組織中被發(fā)現(xiàn)存在差異表達(dá)，因此有關(guān)LINC01614在肺癌中的研究相對比較深入。Liu等（2018年）研究發(fā)現(xiàn)，LINC01614在肺癌組織中明顯上調(diào)，LINC01614可與FOXP1競爭性結(jié)合微小RNA（miR）-217，上調(diào)FOXP1的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)肺癌細(xì)胞的增殖并抑制肺癌細(xì)胞的凋亡。提示LINC01614高表達(dá)可能通過競爭抑制機(jī)制經(jīng)由LINC01614/miR-217/FOXP1信號軸促進(jìn)肺癌細(xì)胞的生長。另有研究通過生物信息學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，LINC01614在非小細(xì)胞肺癌組織中的表達(dá)明顯上調(diào)，而基因集富集分析表明LINC01614可能與在非小細(xì)胞肺癌中發(fā)揮重要作用的TGF-β、p53、Wnt和RTK/Ras/MAPK信號通路密切相關(guān)[13]。LINC01614的表達(dá)水平與非小細(xì)胞肺癌的腫瘤分期呈正相關(guān)，且LINC01614的高表達(dá)預(yù)示著非小細(xì)胞肺癌患者較差的OS，提示LINC01614有望成為判斷非小細(xì)胞肺癌發(fā)生、預(yù)后的生物標(biāo)志物或新的有效治療靶點(diǎn)。還有研究通過大量的生物信息分析發(fā)現(xiàn)，LINC01614的表達(dá)上調(diào)與包括消化、泌尿、神經(jīng)、呼吸和內(nèi)分泌系統(tǒng)在內(nèi)的大多數(shù)器官惡性腫瘤的OS不良密切相關(guān)，而在非小細(xì)胞肺癌組織中高表達(dá)的 LINC01614與非小細(xì)胞肺癌患者的腫瘤大小，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和TNM分期明顯相關(guān)[14]。以上研究進(jìn)一步表明LINC01614可能作為判斷非小細(xì)胞肺癌發(fā)生、預(yù)后判斷的生物標(biāo)志物或新的有效治療靶點(diǎn)。

5. LINC01614與甲狀腺癌的關(guān)系

LINC01614可調(diào)控腫瘤免疫在甲狀腺癌中發(fā)揮重要作用。有研究通過生物信息分析發(fā)現(xiàn)，LINC01614與甲狀腺癌的免疫評分、基質(zhì)評分和腫瘤基質(zhì)純度檢測算法評分呈正相關(guān)，而與腫瘤純度呈負(fù)相關(guān)[15]。在甲狀腺癌LINC01614高表達(dá)組中，腫瘤免疫循環(huán)周期中各要素包括免疫細(xì)胞啟動、激活、運(yùn)輸和浸潤等均表現(xiàn)活躍，這表明LINC01614與甲狀腺癌的癌癥免疫周期密切相關(guān)。此外，LINC01614的敲低抑制甲狀腺癌細(xì)胞的增殖和遷移，而過表達(dá)則為相反的結(jié)果，提示LINC01614可以促進(jìn)甲狀腺癌細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移。另有研究也發(fā)現(xiàn)LINC01614在甲狀腺癌組織中的表達(dá)明顯上調(diào)，高表達(dá)的LINC01614能降低T 淋巴細(xì)胞識別甲狀腺癌細(xì)胞的活性， 調(diào)控甲狀腺癌細(xì)胞的免疫周期，導(dǎo)致甲狀腺癌的免疫逃逸， 進(jìn)而增強(qiáng)腫瘤的增殖和遷移能力， 促進(jìn)甲狀腺癌細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移[16]。由此說明，LINC01614可作為判斷甲狀腺癌預(yù)后的生物標(biāo)志物之一，并有可能作為甲狀腺癌免疫治療的靶點(diǎn)。

6. LINC01614與膠質(zhì)瘤的關(guān)系

在神經(jīng)膠質(zhì)瘤中，LINC01614不僅能影響神經(jīng)膠質(zhì)瘤的生物學(xué)功能，還可能作為判斷神經(jīng)膠質(zhì)瘤發(fā)生、預(yù)后的生物標(biāo)志物。有研究發(fā)現(xiàn)，LINC01614的表達(dá)在膠質(zhì)瘤組織中明顯上調(diào)，且LINC01614可以與ADAM12基因競爭結(jié)合miR-383，進(jìn)而通過競爭抑制的機(jī)制上調(diào)ADAM12基因的表達(dá)，促進(jìn)神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖，遷移和侵襲能力，并能抑制神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的凋亡[17]。此外，生物信息分析研究表明，LINC01614高表達(dá)與神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者較高的卡氏功能狀態(tài)、WHO分級及較短的OS密切相關(guān)，提示高表達(dá)的LINC01614可能作為判斷神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者預(yù)后較差的生物標(biāo)志物。還有研究通過生物信息分析發(fā)現(xiàn)，在5種與神經(jīng)膠質(zhì)瘤生存相關(guān)的lncRNA（H19、LINC01574、LINC01614、RNF144A-AS1和OSMR-AS1）中，LINC01614在神經(jīng)膠質(zhì)瘤組織中明顯上調(diào)，但研究者并未對LINC01614在神經(jīng)膠質(zhì)瘤中的作用或機(jī)制進(jìn)行深入研究[18]?？偠灾壳坝嘘P(guān)LINC01614在神經(jīng)膠質(zhì)瘤中作用及機(jī)制的研究較少且淺顯，是否LINC01614能作為判斷神經(jīng)膠質(zhì)瘤發(fā)生和預(yù)后的生物標(biāo)志物仍有待進(jìn)一步的研究。EA46B634-0AF5-4DF6-A7B4-3F876C0CC4E3

7. LINC01614與其他腫瘤的關(guān)系

目前有關(guān)LINC01614在其他腫瘤中的研究較少，且大多數(shù)的研究并未闡明LINC01614在腫瘤中的具體機(jī)制，其中有關(guān)lncRNA與miRNA競爭性抑制mRNA的研究相對較多。有研究發(fā)現(xiàn)，在骨肉瘤細(xì)胞中敲低LINC01614和敲低SNX3均可以抑制骨肉瘤細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲，而敲低miR-520a-3p可以促進(jìn)骨肉瘤細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲，提示LINC01614可能通過miR-520a-3p/SNX3信號軸來參與骨肉瘤細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移的調(diào)控[19]。然而，在上述研究中，作者并未進(jìn)行相關(guān)的功能挽救試驗(yàn)，LINC01614是否通過LINC01614/miR-520a-3p/SNX3信號軸在骨肉瘤中發(fā)揮作用尚未明確。有研究發(fā)現(xiàn)，LINC01614在膀胱癌中表達(dá)明顯上調(diào)，且LINC01614可能與RUNX2競爭結(jié)合miR-217來上調(diào)RUNX2基因，進(jìn)而激活Wnt/β-catenin信號通路，并上調(diào)致癌基因p-GSK-3β、β-catenin和c-myc蛋白的水平，促進(jìn)膀胱癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲，提示LINC01614可能與膀胱癌有關(guān)，但仍需進(jìn)一步研究[20]。

三、展 望

LINC01614在不同的腫瘤組織表達(dá)均呈上調(diào)，且可能作為促癌基因參與各種腫瘤的發(fā)生發(fā)展。但目前有關(guān)LINC01614的研究，主要通過大量的生物信息學(xué)分析LINC01614在腫瘤疾病模型中的差異表達(dá)及對腫瘤臨床病理指標(biāo)和預(yù)后的影響，少量研究采用細(xì)胞學(xué)實(shí)驗(yàn)對LINC01614在腫瘤中的生物學(xué)作用進(jìn)行驗(yàn)證，極少研究深入挖掘LINC01614在腫瘤中的作用及具體的分子機(jī)制，或由于實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)不夠全面，未能充分詮釋LINC01614在腫瘤中的分子機(jī)制。此外，有關(guān)LINC01614與疾病關(guān)系的研究主要集中在LINC01614與腫瘤之間關(guān)系的研究，幾乎未見LINC01614在非腫瘤疾病作用中的研究報(bào)道。因此，深入研究LINC01614在各種腫瘤中的作用及機(jī)制，以期為LINC01614作為判斷特定腫瘤預(yù)后的生物標(biāo)志物或有效的治療靶點(diǎn)提供依據(jù)。

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（收稿日期：2022-01-25）

（本文編輯：楊江瑜）EA46B634-0AF5-4DF6-A7B4-3F876C0CC4E3