張 函，龔劭敏，沈子妍，余茜茜，陳 靜，王一梅，劉中華，章曉燕，丁小強(qiáng)

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院腎內(nèi)科，上海 200032

近年來，我國(guó)高尿酸血癥發(fā)病率快速升高，已成為常見病、多發(fā)病［1］。高尿酸血癥與腎臟病密切相關(guān)。一方面，高尿酸血癥和痛風(fēng)可通過多種機(jī)制導(dǎo)致腎臟損害［2］；另一方面，經(jīng)腎臟排泄不足是導(dǎo)致高尿酸血癥的主要原因［3］。機(jī)體每天產(chǎn)生的尿酸2/3經(jīng)腎臟排泄，疾病、藥物和遺傳等因素均可導(dǎo)致腎臟排泄尿酸減少，從而引起高尿酸血癥。因此，很多高尿酸血癥患者至腎內(nèi)科就診，但關(guān)于腎內(nèi)科門診高尿酸血癥患者治療及控制情況的研究尚少。本研究探討在復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院腎內(nèi)科門診就診的1499例高尿酸血癥患者的臨床特征及診治情況，進(jìn)一步分析患者血尿酸達(dá)標(biāo)率及其影響因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2019年4月至2020年7月于復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院腎內(nèi)科門診就診的1499例高尿酸血癥患者。高尿酸血癥［4］：在正常嘌呤飲食狀態(tài)下，非同日2次空腹血尿酸水平男性和絕經(jīng)后女性＞420 μmol/L、非絕經(jīng)期女性＞360 μmol/L。 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡14歲以上；（2）入組時(shí)血尿酸未達(dá)到診斷標(biāo)準(zhǔn)，但既往診斷高尿酸血癥，正在服用降尿酸藥物（苯溴馬隆、非布司他、別嘌醇至少1種）的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：終末期腎病需行維持性血液透析或腹膜透析的患者、急性腎損傷患者、病情未控制的惡性腫瘤患者。本研究經(jīng)復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（B2018-269/B2022-042R），所有患者均知情并簽署知情同意書。

1.2 觀察指標(biāo) 臨床資料：記錄研究對(duì)象性別、年齡、高尿酸血癥病史、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果（血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能指標(biāo)等）。采用羅氏Cobas c702全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定血肌酐、血尿酸水平。治療方案：詳細(xì)記錄患者的治療方案，是否使用降尿酸藥物（苯溴馬隆、非布司他、別嘌醇等），降尿酸藥物的用法用量。估算腎小球?yàn)V過率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)根據(jù)CKD-EPI 2009 公 式［5］計(jì) 算。eGFR＝141×min(SCr/κ, 1)α× max(SCr/κ, 1)－1.209×0.993Age×1.018［if female］×1.159［if black］。其中SCr＝血肌酐 （mg/dL）；κ＝0.7（女性）、0.9（男性）；α＝ －0.329（女性）、－0.411（男性）。血尿酸達(dá)標(biāo)定義［4］：男性和絕經(jīng)后女性≤420 μmol/L，非絕經(jīng)期女性≤360 μmol/L。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 20.0處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以±s表示，計(jì)數(shù)資料以n(%)表示。按性別分組，采用t檢驗(yàn)比較組間血尿酸水平，采用χ2檢驗(yàn)比較組間血尿酸達(dá)標(biāo)率。根據(jù)入組時(shí)eGFR進(jìn)行腎功能分組，采用方差比較分析不同年齡段、不同腎功能分組患者間血尿酸水平，采用χ2檢驗(yàn)比較治療情況及達(dá)標(biāo)率。采用多因素logistic回歸分析患者血尿酸達(dá)標(biāo)的影響因素，采用ENTER法。檢驗(yàn)水準(zhǔn)（α）為0.05。

2 結(jié)果

2.1 一般資料分析 結(jié)果（表1）顯示：1499例高尿酸血癥患者中男性1190例（79.4%），女 性309例（20.6%）。年 齡15～96歲，平 均年 齡（55.9±17.7）歲，其 中15～29歲111例（7.4%）。合并腎功能減退患者比例較高，eGFR＜60 mL/（min·1.73 m2）者752例（50.2%）。

表1 門診就診高尿酸血癥患者基本情況

2.2 高尿酸血癥患者治療情況及血尿酸達(dá)標(biāo)率 1499 例患者中111例患者接受了HLA-B*5801基因檢測(cè)，陽性者10例，陽性率9.0%。1246例（83.1%）患者使用降尿酸藥物（苯溴馬隆、別嘌醇或非布司他）治療，其中3例患者使用非布司他聯(lián)合苯溴馬隆治療，余患者均使用單藥治療。苯溴馬隆常用劑量為50 mg/d（83.9%）和25 mg/d（13.8%），其他處方劑量為12.5 mg/d。別嘌醇常用劑量為250 mg/d（89.7%），其他處方劑量包括125 mg/d 或83 mg/d。非布司他常見處方劑量為20 mg/d（61.0%）和40 mg/d（30.9%），其他處方劑量包括10 mg/d、30 mg/d和80 mg/d等。

結(jié)果（圖1）顯示：相較于其他年齡段患者，30歲以下患者藥物治療率較低（P＜0.01）。腎功能正常的患者藥物治療率較低，隨著腎功能減退，患者藥物治療率提高至90%以上（P＜0.01）。不同腎功能水平患者，用藥選擇的傾向性不同。促進(jìn)尿酸排泄的苯溴馬隆多用于腎功能正常及輕度減退患者；隨著腎功能減退，抑制尿酸生成藥物使用率明顯升高，以非布司他為主。

圖1 高尿酸血癥患者治療方案分布A：不同年齡患者治療方案，χ2＝54.7，P＜0.01；B：不同腎功能水平患者治療方案，χ2＝70.8，P＜0.01。因聯(lián)合治療組例數(shù)少（n＝3），納入非布司他組分析。

結(jié)果（表2）顯示：患者平均血尿酸水平（431.5±118.3）μmol/L。男性患者平均血尿酸水平（440.2±117.1） μmol/L，女性患者平均血尿酸水平（398.3±123.8）μmol/L，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）?；颊咂骄蛩徇_(dá)標(biāo)率46.4%，男性44.1%，女性55.3%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.01）。進(jìn)一步比較不同年齡患者的血尿酸水平及治療達(dá)標(biāo)情況發(fā)現(xiàn)，相較于其他年齡組，30歲以下男性患者血尿酸水平更高（P＜0.01），血尿酸達(dá)標(biāo)率更低（P＜0.01），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。女性患者有相似的趨勢(shì)，30歲以下女性患者血尿酸達(dá)標(biāo)率低于其他年齡段（P＜0.01）。

表2 不同年齡段患者血尿酸水平及血尿酸達(dá)標(biāo)率

結(jié)果（表3）顯示：比較不同腎功能水平患者的血尿酸水平及治療達(dá)標(biāo)情況發(fā)現(xiàn)，在男性患者中，eGFR＞90 mL/（min·1.73 m2）組血尿酸達(dá)標(biāo)率更低（P＜0.01），女性患者有類似趨勢(shì)，但各組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表3 不同腎功能水平（根據(jù)eGFR分組）患者血尿酸水平及血尿酸達(dá)標(biāo)率

2.3 高尿酸血癥患者血尿酸達(dá)標(biāo)的影響因素 進(jìn)一步分析高尿酸血癥患者血尿酸能否達(dá)標(biāo)的影響因素。納入性別、年齡、是否藥物治療、eGFR，對(duì)治療達(dá)標(biāo)（達(dá)標(biāo)＝0，未達(dá)標(biāo)＝1）進(jìn)行二元logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，男性患者更不易達(dá)標(biāo)，30歲以下的年輕患者更不易達(dá)標(biāo)。不同腎功能水平各組間的血尿酸達(dá)標(biāo)情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表4）。

表4 高尿酸血癥患者血尿酸不達(dá)標(biāo)的影響因素

3 討論

近年來，我國(guó)高尿酸血癥發(fā)病率快速上升，且呈年輕化態(tài)勢(shì)，已成為重要的公共健康問題［6］。除了引起痛風(fēng)反復(fù)發(fā)作、關(guān)節(jié)損害，高尿酸血癥已被證實(shí)是腎臟病、心血管疾病、代謝性疾病的重要危險(xiǎn)因素［7-8］，是亟需重視的健康問題。

高尿酸血癥發(fā)病的年輕化態(tài)勢(shì)明顯。一項(xiàng)納入了177項(xiàng)研究的薈萃分析［1］顯示，2001年至2017年，中國(guó)大陸人群高尿酸血癥患病率逐漸升高，2017年患病率為18.4%。該研究分析顯示，隨著年齡增長(zhǎng)，高尿酸血癥患病率有上升趨勢(shì)，但在男性人群中，高尿酸血癥患病率在不同年齡段差異不明顯，年輕（20～29歲）男性高尿酸血癥患病率亦高達(dá)20.1%。高尿酸血癥患病率有明顯性別差異，尤其在20～39歲年齡段，男性患病率明顯高于女性。年輕人群高尿酸血癥患病率升高可能與不良飲食習(xí)慣、運(yùn)動(dòng)量減少等有關(guān)［9-10］。李謙華等［11］分析了202例痛風(fēng)患者的臨床特征發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于其他年齡段患者，年輕（30歲以下）痛風(fēng)患者合并肥胖的比例更高，平均血尿酸水平更高，雖然eGFR更高，但尿酸排泄分?jǐn)?shù)明顯低于其他年齡段患者。年輕高尿酸血癥患者，血尿酸水平高，往往合并肥胖、胰島素抵抗、高脂血癥、高血壓等情況，對(duì)患者生活質(zhì)量和遠(yuǎn)期預(yù)后影響大，需引起足夠的重視［12］。本研究登記的門診高尿酸血癥患者中，年齡最小15歲，30歲以下的患者占7.4%。雖然人數(shù)占比不高，但相對(duì)于其他年齡組，30歲以下患者血尿酸水平更高，血尿酸治療率及達(dá)標(biāo)率更低，在男性患者中這一趨勢(shì)更為明顯，年輕患者的高尿酸血癥已經(jīng)成為重要的健康問題。

高尿酸血癥與腎臟密切相關(guān)。一方面，高尿酸血癥可通過多種途徑引起腎臟損害［2］，尿酸結(jié)晶慢性沉積可通過誘導(dǎo)間質(zhì)炎癥、內(nèi)皮功能障礙、腎血流減少、腎間質(zhì)纖維化等引發(fā)CKD和進(jìn)展，尿酸鹽結(jié)晶和結(jié)石可引起梗阻性腎病。部分治療痛風(fēng)和高尿酸的藥物（常見的如解熱鎮(zhèn)痛藥）可引起腎損傷。因此，高尿酸血癥患者應(yīng)早期評(píng)估是否存在腎臟損害并定期隨訪。另一方面，2/3人體攝入和體內(nèi)產(chǎn)生的尿酸需經(jīng)腎臟排泄［3］，所有高尿酸血癥的病因中，排泄減少引起的高尿酸血癥占90%，是主要原因。

因此，腎內(nèi)科門診就診的患者中，高尿酸血癥是常見病，且合并腎臟疾病比例高，需要用藥物控制血尿酸的比例相當(dāng)高。本研究納入的1499例患者中，超過半數(shù)的患者合并明顯的腎功能減退，即eGFR＜60 mL/（min·1.73 m2）。eGFR＞90 mL/（min·1.73 m2）的患者使用降尿酸藥物的比例為68.8%，腎功能減退患者使用降尿酸藥物的比例提高至80%～90%。腎功能處于不同階段的患者，用藥選擇的傾向性不同。促進(jìn)尿酸排泄的苯溴馬隆多用于腎功能正常及輕度減退患者，隨著腎功能減退程度的增加，抑制尿酸生成藥物（以非布司他為主）使用率明顯升高。

苯溴馬隆在白種人中有引起爆發(fā)性肝壞死的報(bào)道，但亞裔人罕有報(bào)道，因此仍被國(guó)內(nèi)指南［4,13］列為一線用藥。苯溴馬隆不建議用于eGFR小于30 mL/（min·1.73 m2）或存在尿路結(jié)石的患者。別嘌醇降尿酸效果確切，且研究［14］表明，長(zhǎng)期使用別嘌醇可同時(shí)延緩腎臟疾病進(jìn)展，但可能誘發(fā)嚴(yán)重過敏反應(yīng)。腎功能減退患者使用別嘌醇應(yīng)注意適當(dāng)減量，以免增加嚴(yán)重過敏風(fēng)險(xiǎn)［4］。近年來，研 究［15］發(fā)現(xiàn)，HLA-B*5801等位基因與別嘌醇誘發(fā)的重癥藥疹顯著相關(guān)，尤其在中國(guó)人群，二者的一致性遠(yuǎn)高于日本和歐洲。因此，HLA-B*5801基因檢測(cè)在中國(guó)人群中對(duì)于別嘌醇安全用藥具有重要的指導(dǎo)意義，尤其是合并CKD的患者。本中心在為患者開具別嘌醇前，基本完善HLA-B*5801基因檢測(cè)，結(jié)果顯示9%的患者呈陽性，與以往報(bào)道［15］類似，為這部分患者選用其他降尿酸藥物，有效預(yù)防了藥物過敏的發(fā)生。但是HLA-B*5801檢測(cè)目前仍然存在費(fèi)用高、部分地區(qū)無法開展的現(xiàn)狀，間接限制了別嘌醇在合并腎臟疾病的高尿酸血癥患者中的應(yīng)用。

非布司他屬于肝腎雙通道排泄藥物，可用于腎功能減退患者。既往多項(xiàng)臨床研究［16］證實(shí)，非布司他在痛風(fēng)和降尿酸方面療效確切，并可延緩腎臟疾病進(jìn)展。2018年3月發(fā)表的CARES（Cardiovascular Safety of Febuxostat or Allopurinol in Patients with Gout）研究［17］結(jié)果顯示，非布司他組患者心血管事件死亡率和全因死亡率高于別嘌醇組，在世界范圍內(nèi)引起廣泛關(guān)注，美國(guó)FDA再次發(fā)布非布司他安全警示。2020年ACR最新指南將非布司他降為痛風(fēng)的二線用藥［18］。然而，隨后亦有研究［19］發(fā)現(xiàn)非布司他和別嘌醇在心血管風(fēng)險(xiǎn)和心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)方面的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。鑒于目前研究主要來自于國(guó)外，考慮到人種問題，且多數(shù)亞洲人群使用較小劑量的非布司他血尿酸水平即可達(dá)標(biāo)，因此中國(guó)人群使用非布司他的心血管風(fēng)險(xiǎn)仍待進(jìn)一步研究。基于目前的證據(jù)，非布司他仍然可作為中國(guó)患者治療痛風(fēng)和高尿酸血癥的可選藥物，尤其是合并腎功能減退的患者，但是需要重視非布司他的心血管潛在風(fēng)險(xiǎn)，用藥前仔細(xì)權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)與獲益，用藥過程中密切隨訪［13］。

本中心高尿酸血癥門診患者總體血尿酸達(dá)標(biāo)率為47.3%，因本研究為橫斷面分析，部分患者藥物治療時(shí)間短，且為小劑量起始，后續(xù)隨著隨訪時(shí)間延長(zhǎng)及藥物劑量調(diào)整，有望進(jìn)一步提高達(dá)標(biāo)率。血尿酸能否達(dá)標(biāo)的多因素分析提示，男性患者及年輕患者血尿酸水平更不易控制。年輕患者非藥物治療的比例較高，部分患者存在對(duì)藥物治療的抗拒心理。因此，需加強(qiáng)對(duì)這部分患者的管理，包括健康宣教、飲食生活習(xí)慣調(diào)整、規(guī)范治療、提高依從性等。

多因素分析提示，是否藥物治療對(duì)血尿酸達(dá)標(biāo)的影響無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮有以下原因：（1）臨床工作中更傾向于為基線血尿酸水平更低的患者選擇非藥物治療，部分患者通過飲食控制、生活方式調(diào)整即可控制血尿酸；（2）本研究為橫斷面研究，未納入藥物治療時(shí)間對(duì)血尿酸水平的影響。另外，本研究中eGFR＜90 mL/（min·1.73 m2）的患者占81.6%，說明絕大多數(shù)患者存在不同程度的腎功能減退。腎功能減退患者使用降尿酸藥物的比例達(dá)80%～90%，其血尿酸達(dá)標(biāo)率雖略高于腎功能正常組，但仍低于60%。這部分患者降尿酸治療是非常必要的，藥物選擇需綜合考慮患者血尿酸情況、是否合并痛風(fēng)、是否合并其他心血管危險(xiǎn)因素、其他合并用藥等。

托匹司他是一種新型的選擇性黃嘌呤氧化酶抑制劑，最先在日本上市，該藥100%經(jīng)肝臟代謝，腎臟安全性高［20］。尿酸氧化酶可直接氧化分解尿酸，療效確切，國(guó)外已上市的有拉布立酶［21］和培戈洛酶［22］，分別用于溶瘤綜合征導(dǎo)致的高尿酸血癥或難治性高尿酸血癥，但培戈洛酶在慢性腎臟病患者中的使用數(shù)據(jù)尚少。目前上述藥物均未在國(guó)內(nèi)上市。期待更多新藥在國(guó)內(nèi)上市，為合并腎臟疾病的高尿酸血癥患者帶來更多選擇。

本研究尚存在一定的局限性：為橫斷面研究，且納入了治療因素，但各個(gè)患者納入研究時(shí)藥物的療程、劑量及種類不同，需考慮這些因素對(duì)患者血尿酸達(dá)標(biāo)的影響。后續(xù)需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，詳細(xì)記錄患者藥物療程及劑量變化，并加入隨訪數(shù)據(jù)，進(jìn)一步分析患者血尿酸達(dá)標(biāo)率的影響因素，為提高血尿酸達(dá)標(biāo)率提供切實(shí)依據(jù)。

利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。