李 媛，楊云成，周熙惠，王芳芳，林曉潔，肖 謐

(1.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院新生兒科，陜西 西安 710061；2.漢中市中心醫(yī)院新生兒科，陜西 漢中 723099)

極低出生體重兒(very low birth weight infants，VLBWI)出生后因胃腸道發(fā)育不成熟、消化道疾病及敗血癥等，常需要通過腸外營養(yǎng)(parenteral nutrition，PN)提供所需的能量和營養(yǎng)物質(zhì)。但是長時間的PN可能導(dǎo)致新生兒肝膽系統(tǒng)病變，其中腸外營養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積癥(parenteral nutrition-associated cholestasis，PNAC)是最常見的病變。PNAC具體發(fā)病機制尚不清楚，可能的危險因素有早產(chǎn)、胎齡小、低出生體重、靜脈營養(yǎng)持續(xù)時間長、靜脈營養(yǎng)種類、敗血癥、腸內(nèi)進食延遲等[1-2]。大部分PNAC通過調(diào)整或者暫停靜脈營養(yǎng)、加強胃腸喂養(yǎng)、給予藥物治療可以被治愈，但是部分患兒因病情嚴重或延誤診斷，可發(fā)生肝功能衰竭甚至死亡。因此尋找早期診斷手段愈顯重要。傳統(tǒng)診斷PNAC的指標是直接膽紅素(direct bilirubin，DB)，但DB對于監(jiān)測PNAC的進展靈敏度不高。有學(xué)者認為血清總膽汁酸(total bile acid，TBA)預(yù)測膽汁淤積更靈敏、更準確[3]。TBA水平能反映肝細胞合成、攝取及分泌功能，并與膽道排泄功能有關(guān)，它對肝膽系統(tǒng)疾病診斷的靈敏度和特異度高于其他指標[4]。因此血清TBA能否作為極低出生體重兒PNAC的預(yù)測指標，也受到越來越多的關(guān)注。本研究旨在探討極低出生體重兒PNAC的危險因素，為臨床工作中避免這些危險因素的暴露、預(yù)防PNAC的發(fā)生提供依據(jù)，并分析TBA對PNAC的預(yù)測價值，尋找理想的TBA臨界值。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2018年1月至2020年12月西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院新生兒重癥監(jiān)護病房收治且生后24小時內(nèi)入院的134例VLBWI(體重<1 500g)為研究對象。納入標準：①靜脈營養(yǎng)持續(xù)時間≥3周；②患兒存活4周以上；③所有研究對象的監(jiān)護人均知情同意自愿參與研究。排除標準：①患有嚴重的先天性畸形、膽道閉鎖等消化道畸形；②嚴重宮內(nèi)或圍生期病毒感染、細菌感染、遺傳性代謝性疾病等其他原因?qū)е赂喂δ墚惓?；③母親為妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積者。

1.2 研究方法

將入選的VLBWI根據(jù)是否發(fā)生PNAC分為兩組，即膽汁淤積組(n=40)和非膽汁淤積組(n=94)。PNAC的診斷標準為當總膽紅素≤5mg/dL時，DB≥1mg/dL；當總膽紅素>5mg/dL時，DB≥20%總膽紅素，并且排除因?qū)m內(nèi)病毒感染、遺傳代謝性疾病及膽道發(fā)育異常等引起的膽汁淤積性疾病[5]。

回顧性比較兩組患兒的臨床資料(性別、胎齡、出生體重、是否為小于胎齡兒)、母孕期疾病(糖尿病、高血壓)和住院治療情況(PN持續(xù)時間、抗生素使用天數(shù)、呼吸機治療時間、用氧時間、住院天數(shù))。記錄PN 0天、7天、14天、21天的肝功能檢測指標，包括TBA、DB、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(gamma-glutamyl transpeptidase，GGT)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase，AST)，比較這些指標在兩組間的差異；比較常見臨床特征對PNAC的預(yù)測價值，尋找TBA預(yù)測PNAC的理想臨界值。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床資料比較

本研究134例VLBWI中膽汁淤積發(fā)生率為29.85%，診斷PNAC的平均日齡為(28.70±11.32)天。膽汁淤積組出生體重小于非膽汁淤積組，小于胎齡兒比例、PN持續(xù)時間大于非膽汁淤積組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(U/χ2值分別為1 295.500、8.255、1 505.000，P<0.05)，其余指標差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

2.2 兩組肝功能檢測指標比較及相關(guān)性分析

應(yīng)用PN 7天、14天、21天時，膽汁淤積組血清TBA、DB水平均高于非膽汁淤積組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t值介于2.012～4.763之間，P<0.05)；應(yīng)用PN 21天時，膽汁淤積組血清GGT水平高于非膽汁淤積組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=3.091，P<0.05)；AST、ALT在兩組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。相關(guān)分析顯示應(yīng)用PN 7天、14天、21天時TBA與DB存在正相關(guān)，且PN 14天時TBA與DB相關(guān)性最強(r=0.945，P<0.05)；未發(fā)現(xiàn)AST、ALT、GGT與DB存在相關(guān)性(P>0.05)。

表1 膽汁淤積組與非膽汁淤積組臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data between the cholestatic group and the non-cholestatic

表2 膽汁淤積組與非膽汁淤積組肝功檢測指標比較Table 2 Comparison of liver function indexes between the cholestatic group and the non-cholestatic

2.3 常見臨床特征對PNAC的識別及TBA臨界值的確定

與胎齡、禁食時間、PN時間相比較，出生體重預(yù)測PNAC發(fā)生的價值較高(AUC=0.655，P<0.05)，出生體重<1 235.00g時預(yù)測PNAC的靈敏度和特異度分別為0.681和0.625；應(yīng)用PN 14天、21天時TBA水平對PNAC的預(yù)測價值較高(AUC分別為0.614、0.660，P<0.05)，臨界值分別為25.92μmmol/L、37.04μmmol/L，見表3、圖1及圖2。

表3 臨床特征和TBA水平對PNAC的預(yù)測價值Table 3 Clinical features and the predictive value of TBA level for PNAC

圖1 胎齡、體重、靜脈營養(yǎng)持續(xù)時間和禁食時間預(yù)測PNAC的ROC曲線Fig.1 ROC curves of gestational age，birth weight，duration of peripheral parenteral nutrition，and fasting time for predicting PNAC

圖2 PN 0天、7天、14天、21天時TBA預(yù)測PNAC的ROC曲線Fig.2 ROC curves of TBA for predicting PNAC at PN 0，7，14 and 21 days

3 討論

3.1 PNAC的危險因素

PNAC是與PN直接相關(guān)、多種因素相互作用的肝損傷，嚴重者可導(dǎo)致肝功能衰竭，甚至死亡。早產(chǎn)、低出生體重、腸外營養(yǎng)時間、敗血癥、延遲腸內(nèi)喂養(yǎng)、男性、PN中蛋白質(zhì)和/或脂肪乳制劑類型等被認為是新生兒PNAC的影響因素[6-8]。以往研究發(fā)現(xiàn)PNAC的發(fā)病率與PN使用時間呈正相關(guān)，如Lauriti等[9]發(fā)現(xiàn)，PN應(yīng)用≥2個月PNAC發(fā)病率高達60.9%；Christensen等[10]報道，在1 366例活產(chǎn)兒中，腸外營養(yǎng)14～28天、29～56天、57～100天及超過100天者，PNAC的發(fā)生率分別為14%、43%、72%及85%；Wang等[11]研究發(fā)現(xiàn)PN持續(xù)時間延長(≥43天)是PNAC的獨立危險因素。本研究同樣發(fā)現(xiàn)膽汁淤積組PN持續(xù)時間顯著長于非膽汁淤積組。

PNAC的發(fā)病機制尚不清楚，國內(nèi)外研究表明，早產(chǎn)和低出生體重是PNAC發(fā)病的高危險因素。Yan等[12]開展的多中心回顧性研究調(diào)查了PN超過14天的1 074例早產(chǎn)兒，發(fā)現(xiàn)PNAC發(fā)病率為4.93%，在VLBWI中發(fā)病率為6.80%，在超低出生體重兒中為20.00%，可見PNAC的發(fā)病率與早產(chǎn)兒成熟度呈反比；Satrom等[13]研究發(fā)現(xiàn)PNAC在VLBWI中的發(fā)病率為18%～24%。本研究納入134例PN持續(xù)時間超過3周的VLBWI，PNAC的發(fā)病率為29.85%，但胎齡在膽汁淤積組與非膽汁淤積組之間無顯著差異，可能與本組納入的均為VLBWI，整體胎齡較小有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)膽汁淤積組出生體重顯著小于非膽汁淤積組；ROC分析顯示與胎齡、PN時間、禁食時間相比較，出生體重能更好的預(yù)測PNAC的發(fā)生。此外，Lee等[14]發(fā)現(xiàn)，小于胎齡兒較適于胎齡兒發(fā)生膽汁淤積的時間更早、病程更長、重度PNAC發(fā)生率更高。本研究也發(fā)現(xiàn)膽汁淤積組小于胎齡兒的比例顯著升高，原因可能與小于胎齡兒在宮內(nèi)慢性缺氧、生長受限、使肝功能在出生后更容易受到有害因素損傷有關(guān)。

3.2 TBA對于PNAC的預(yù)測價值

血清DB升高是目前PNAC常用的診斷指標。本研究中40例PNAC患兒診斷的平均日齡為(28.70±11.32)天，確診PNAC后，患兒往往很快出現(xiàn)膽汁淤積的臨床表現(xiàn)，肝功損傷進展較快，因此近年來尋找能夠早期預(yù)測PNAC的指標逐漸受到關(guān)注。TBA是肝臟以膽固醇為原料合成后分泌到膽囊中的有機酸，是一種可以同時反映肝臟分泌狀態(tài)、合成和代謝狀態(tài)的血清學(xué)指標。當肝內(nèi)發(fā)生炎癥、肝細胞受損而變性壞死等情況時，肝臟對TBA的吸收及代謝能力下降，血清TBA隨之升高。因此TBA能靈敏地反映肝細胞受損情況。陳萍等[15]研究發(fā)現(xiàn)PN治療2周后，PNAC組早產(chǎn)兒TBA、ALT、AST、堿性磷酸酶等指標均高于對照組，其中TBA的診斷價值最高。麥海珊等[16]對68例應(yīng)用PN支持治療2周以上的早產(chǎn)兒進行血清TBA水平檢測，發(fā)現(xiàn)PN 2周后血清TBA水平≥15μmol/L組較TBA水平<15μmol/L組膽汁淤積癥的發(fā)生率更高。本研究顯示膽汁淤積組PN 7天時血TBA水平已高于對照組，PN 14天、21天時，兩組間TBA的差異更顯著；PN 7天、14天、21天時TBA與DB存在正相關(guān)。這些研究結(jié)果均提示TBA可作為早產(chǎn)兒PNAC的早期生化監(jiān)測指標。黃涌等[17]探討血清TBA對早產(chǎn)兒PNAC的預(yù)測價值，發(fā)現(xiàn)TBA臨界值為123.69μmmol/L時，對PNAC的診斷價值最高。崔文文等[18]發(fā)現(xiàn)TBA≥26.2μmol/L時，診斷的準確度最高。本研究發(fā)現(xiàn)PN 21天時TBA>37.04μmmol/L，預(yù)測價值最理想。國內(nèi)外不同研究得出的TBA預(yù)測PNAC的臨界值不同，考慮可能原因為不同研究采用的PNAC診斷標準不同、TBA檢測方法及試劑不一樣、樣本量不同等。

3.3 其他指標對PNAC的預(yù)測價值

血清GGT是監(jiān)測膽道梗阻的常用指標，肝膽疾病時血清GGT升高。本研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用PN 21天GGT在膽汁淤積組顯著高于非膽汁淤積組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，但未發(fā)現(xiàn)GGT與DB存在顯著相關(guān)性。ALT、AST是檢測肝功能的經(jīng)典指標，王陳紅等[19]研究發(fā)現(xiàn)，肝功能損害一般發(fā)生于PN持續(xù)6周左右。本研究只收集了PN 0天、7天、14天、21天的ALT和AST數(shù)值，發(fā)現(xiàn)ALT和AST在膽汁淤積組和非膽汁淤積組之間無顯著性差異，提示尚未發(fā)現(xiàn)ALT、AST對PNAC具有早期預(yù)測價值。

本研究提示PNAC的危險因素有低出生體重、小于胎齡兒、PN持續(xù)時間。血清TBA可以用來預(yù)測極低出生體重兒PNAC的發(fā)展，PN 21天TBA>37.04μmmol/L對PNAC的預(yù)測價值較高，提示此時應(yīng)適當調(diào)整PN的配方和劑量，加強胃腸喂養(yǎng)，及早給予保肝、利膽治療，加強監(jiān)測，防止PNAC所致嚴重肝臟損傷的發(fā)生。