邱云，高素敏，吳一晨

（南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安第一醫(yī)院 急診醫(yī)學(xué)科，江蘇 淮安 223300）

0 引言

農(nóng)藥百草枯（Paraquat，PQ）的化學(xué)名是N,N'-二甲基-4,4-聯(lián)吡啶二氯化物和二硫酸甲酯，它是一種水溶性有機雜環(huán)化合物[1]。由于在噴灑后作物和土壤中不存在殘留的PQ，起初認(rèn)為PQ通過這種途徑對人體無毒害，故已被廣泛用作于農(nóng)業(yè)，作為農(nóng)田和牧場的雜草控制劑。由于人們意外或有意攝入，PQ中毒的發(fā)病率不斷上升且PQ口服攝入時毒性很大，沒有特效的醫(yī)學(xué)治療方法，在這種情況下的死亡率極高。目前雖然很多國家包括中國，已禁止生產(chǎn)和使用百草枯，但仍有很大的存量，且由于其無殘留的優(yōu)點，仍有廠家在生產(chǎn)并應(yīng)用于市場，故百草枯中毒的治療仍很嚴(yán)峻。PQ如此高的發(fā)病率及病死率，但是臨床中仍缺乏有效且公認(rèn)的提示預(yù)后的生物標(biāo)志物及有效的治療手段。近期有研究報道，大鼠接觸PQ后可刺激TREM-1的表達(dá)，進(jìn)而增加炎癥因子的生成，從而導(dǎo)致肺組織的損傷，而阻斷該受體后可有效減輕大鼠肺損傷[2]。TREM-1是近年來提出的一種新型反應(yīng)系統(tǒng)炎性反應(yīng)的指標(biāo)被認(rèn)為與膿毒癥和腫瘤等疾病預(yù)后具有明顯的相關(guān)性[3]。目前PQ中毒機制尚未完全闡明，尋找PQ中毒早期生物學(xué)指標(biāo)預(yù)測患者預(yù)后對于早期評估病情，揭示病情發(fā)展，指導(dǎo)臨床治療具有重要意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月-2020年6月收住南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安第一醫(yī)院急救醫(yī)學(xué)科的急性百草枯中毒患者作為研究對象。入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥16周歲；②均有明確PQ服毒史、臨床癥狀。排除標(biāo)準(zhǔn)：①急慢性炎癥性疾??；②具有肺、腎臟及肝臟等重要臟器損傷；③合并其他藥物或農(nóng)藥中毒；④自行終止治療或資料不完整者。以中毒后30d時的預(yù)后觀察結(jié)果。所有入選患者住院期間依據(jù)急性百草枯中毒診治的國內(nèi)外專家共識予以標(biāo)準(zhǔn)化治療[4]。本次研究匿名回顧性分析患者的臨床資料，不涉及對患者的任何干預(yù)措施。

1.2 研究方法

收集患者完整信息，包括一般資料、服毒至首次洗胃和首次灌流時間、入院時的血氣分析、腎功能指標(biāo)、初始血清sTREM-1及24小時sTREM-1的表達(dá)水平。本研究的急性肺損傷（Acute lung injury，ALI）診斷標(biāo)準(zhǔn)主要根據(jù)歐美會議組1994年提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)：氧和指標(biāo)（PaO2/FiO2<300 mmHg），X線胸片顯示雙肺均有斑片狀陰影并排除心源性疾病。急性腎損傷（Acute kidney injury，AKI）診斷標(biāo)準(zhǔn)主要依據(jù)2005年急性腎損傷網(wǎng)（AKIN）制定的AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。ROC曲線下的面積值A(chǔ)UC在0.9以上時提示有較高準(zhǔn)確性，在0.7～0.9時提示有一定準(zhǔn)確性，越接近1提示相關(guān)性越好。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)均采用GraPhPad Prism7軟件分析。其中計量資料以（）表示，兩組間采用t檢驗；運用敏感性、特異性和受試者工作特征曲線（ROC曲線）分析法評價sTREM-1對急性百草枯中毒預(yù)后的評估。P<0.05提示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 ALI與非ALI兩組患者臨床資料比較

與非ALI組比較，基礎(chǔ)資料包括年齡、首次洗胃及灌流時間、氧合及腎功和入院sTREM-1表達(dá)水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但24hALI組sTREM-1明顯升高（P<0.01）。具體比較見表1。

表1 ALI組與非ALI組間比較

2.2 血清sTREM-1對PQ中毒患者發(fā)生ALI風(fēng)險的預(yù)測價值

24h血清sTREM-1與ALI發(fā)生的ROC曲線分析結(jié)果是AUC=0.9215，95% CI為 0.8395-1.003。具體比較見圖1。

圖1 急性PQ中毒患者TREM-1與ALI的ROC曲線

2.3 AKI與非AKI兩組患者臨床資料比較

與非AKI組比較，基礎(chǔ)資料結(jié)果差異無統(tǒng)計學(xué)意義，同樣24小時AKI組sTREM-1明顯升高（P<0.01）。具體比較見表2。

表2 AKI組與非AKI組比較

2.4 血清sTREM-1對PQ中毒患者發(fā)生AKI風(fēng)險的預(yù)測價值

24h血清sTREM-1與AKI發(fā)生的ROC曲線分析結(jié)果是AUC=0.8888，95% CI為 0.7902-0.9873，具體比較見圖2。

圖2 急性PQ中毒患者TREM-1與AKI的ROC曲線

2.5 死亡與非死亡兩組患者臨床資料比較

與非死亡組比較，基礎(chǔ)資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義，同樣24h死亡組sTREM-1明顯升高（P<0.01）。具體比較見表3。

表3 死亡組與非死亡組間比較

2.6 血清sTREM-1對PQ中毒患者死亡風(fēng)險的預(yù)測價值

24小時血清sTREM-1與30天內(nèi)死亡發(fā)生的ROC曲線分析結(jié)果是AUC=0.9625，95% CI為0.9095-1.015。具體比較見圖3。

圖3 急性PQ中毒患者TREM-1與死亡發(fā)生的ROC曲線

3 討論

百草枯是一種非選擇性除草劑，根據(jù)文獻(xiàn)報道[6]，攝入PQ的致死劑量為1-3克，PQ可導(dǎo)致多器官損傷，尤其是肺損傷，PQ可導(dǎo)致肺泡上皮細(xì)胞損傷甚至壞死或凋亡。隨著肺泡細(xì)胞破壞，肺毛細(xì)血管的進(jìn)一步破裂導(dǎo)致肺泡內(nèi)出血和肺部感染。最后，纖維化可能在肺泡細(xì)胞外基質(zhì)中的肺細(xì)胞周圍發(fā)生而稱為“百草枯肺”[7]。盡管百草枯中毒的特征性臨床特征是急性肺損傷，但暴露于這種有毒除草劑后也經(jīng)常發(fā)生急性腎損傷。眾所周知，這種化合物可在腎小管細(xì)胞內(nèi)積聚，導(dǎo)致還原和氧化反應(yīng)，產(chǎn)生活性氧，最終損害近端小管。由于腎臟是導(dǎo)致PQ排泄的主要器官，因此腎臟損傷可以減少PQ的消除并增加其在其他器官中的毒性[8]。ALI和AKI是PQ中毒臨床中經(jīng)常遇到的問題，也是治療難點，更是導(dǎo)致百草枯死亡的主要原因。

TREM-1是一個30kD糖蛋白表面受體，屬于免疫球蛋白超家族[9]。它最初在來自成髓細(xì)胞的細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)，在細(xì)胞因子和趨化因子的釋放下，它可以放大機體的炎癥反應(yīng)[10]。TREM-1有兩種形式：一種是跨膜受體，另一種為可溶性或分泌型（sTREM-1）。雖然所有TREM-1的總體表達(dá)與感染的嚴(yán)重程度增加有關(guān)，但發(fā)現(xiàn)跨膜形式有助于炎癥過程，而可溶性形式在修復(fù)炎癥過程中起誘餌受體的作用[11]。sTREM-1已被證實與膿毒癥的發(fā)生發(fā)展及病情的嚴(yán)重程度有關(guān)[12-13]。本研究發(fā)現(xiàn)在基礎(chǔ)條件無顯著差異條件下，PQ中毒患者發(fā)生ALI或AKI時，臨床sTREM-1血清檢測多較對照組明顯升高，我們也進(jìn)一步做了ROC曲線相關(guān)分析。

分析發(fā)現(xiàn)，急性PQ中毒24小時 血清sTREM-1升高和患者死亡率、AKI以及ALI發(fā)病率之間存在密切關(guān)系，AUC均高于0.7，特別是肺損傷和死亡率更高，均提示sTREM-1的增高與急性PQ中毒預(yù)后較差有關(guān)。因此，PQ中毒后及時檢測靜脈血早期sTREM-1對判斷預(yù)后具有重要意義，可作為參考指標(biāo)用于百草枯中毒預(yù)后的判斷。