應(yīng)勤來，沈敏慧，朱雯，余煒杰，戴玲玲，陳俊國

嘉興市第二醫(yī)院嘉興市兒童醫(yī)學(xué)中心新生兒科，浙江嘉興314000

自身免疫性腦炎合并神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病較少見，可以通過腦脊液和血清相關(guān)抗體檢測協(xié)助診斷，但臨床癥狀多樣，缺乏特征性，易出現(xiàn)誤診漏診而影響預(yù)后。本文報道1例抗髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白免疫球蛋白G抗體相關(guān)疾?。╝nti-myelinoligodendrocyteglycoprotein-IgGassociateddisorders, MOGAD）合并抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（NmethylDaspartatereceptor, NMDAR）腦炎11歲學(xué)齡期女性患兒的臨床表現(xiàn)、診治過程，為該疾病的臨床診治提供借鑒。

1 病例資料

患兒，女，11 歲，因“發(fā)熱抽搐10h”入院。10h前患兒突然出現(xiàn)抽搐，表現(xiàn)為意識喪失，雙眼閉目，牙關(guān)緊閉，口唇面色發(fā)紺，四肢強直抖動，小便失禁，伴有發(fā)熱，最高體溫39.6℃，無皮疹，無咳嗽、喘息，急送當(dāng)?shù)蒯t(yī)院治療。予“地西泮針”靜脈推注鎮(zhèn)靜處理后全身抽搐緩解（發(fā)作約30min），仍有自發(fā)性肢體抽動，轉(zhuǎn)嘉興市第二醫(yī)院治療?；純鹤阍缕蕦m產(chǎn)出生，既往無特殊病史，無類似家族史。

入院后查體：體溫38.4℃，呼吸24次/min，脈搏121次/min，血糖6.1mmol/L，血壓111/77mmHg（1mmHg=0.133kPa），體質(zhì)量51kg。藥物睡眠狀態(tài)，精神軟，雙側(cè)瞳孔等大等圓，對光反應(yīng)靈敏，氣平，頸軟，雙肺呼吸音清，未及啰音，心率121次/min，律齊，未聞及雜音，四肢肌張力正常，雙側(cè)巴氏征陰性，克氏征陰性，毛細(xì)血管再充盈時間2s。輔助檢查：白細(xì)胞計數(shù)15.90×109/L，中性粒細(xì)胞百分?jǐn)?shù)67.20%，超敏C反應(yīng)蛋白33.23mg/L。腦脊液檢查：白細(xì)胞計數(shù)78×106/L，葡萄糖3.7mmol/L，蛋白定量4.5g/L，見表1。頭顱核磁共振成像（magneticresonanceimaging, MRI）提示：右側(cè)背側(cè)丘腦異常信號改變，見圖1A。

入院后結(jié)合病史及腦脊液檢查初步診斷為顱內(nèi)感染，予頭孢曲松及阿昔洛韋針抗感染治療，輸液抗感染治療后體溫正常，無抽搐再發(fā)。入院4d后復(fù)查腦脊液未見好轉(zhuǎn)，見表1。入院第8天出現(xiàn)頭痛及眼眶疼痛，伴有惡心嘔吐，無抽搐，無發(fā)熱。眼科檢查：視力右5.0/左5.0（戴眼鏡下）；眼底檢查示視乳頭腫脹，邊界模糊，血管行跡清晰，未見出血，黃斑中心未見異常，視神經(jīng)光學(xué)相干斷層掃描（opticalcoherencetomography, OCT）提示雙眼視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層厚度稍偏高。復(fù)查腦脊液提示白細(xì)胞計數(shù)升高，見表1。送檢腦脊液及血清相關(guān)抗體檢測：腦脊液抗NMDAR抗體：++（1:10）；血清抗MOG抗體：+（1:10）；腦脊液寡克隆區(qū)帶（oligoclonalbands, OB）：陽性，見圖2。診斷：MOGAD伴抗NMDAR腦炎。調(diào)整治療方案：靜滴甲潑尼龍針1g/d，共3d；后減量至250mg/d，共4d；之后口服潑尼松片60mg/d，并逐漸·減量。治療后患兒頭痛及眼眶疼痛緩解，并復(fù)查腦脊液恢復(fù)至正常范圍（見表1），予出院。

出院后患兒小劑量激素口服維持治療，疾病未復(fù)發(fā)；精神行為、認(rèn)知等未見異常。1個月后眼科復(fù)查視力正常；眼底檢查示視乳頭未見腫脹；OCT提示雙眼視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層厚度較前下降。2個月后復(fù)查頭顱MRI提示右側(cè)背側(cè)丘腦異常信號影較前吸收，見圖1B。

表1 患兒不同時期腦脊液檢查結(jié)果

圖1 患兒不同時期頭顱MRI影像學(xué)表現(xiàn)

2 討論

髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白（myelinoligodendrocyteglycoprotein，MOG）在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的少突膠質(zhì)細(xì)胞和髓鞘的表面表達。1999年REINDL等[1]在復(fù)發(fā)的多發(fā)性硬化患者腦脊液和血清中發(fā)現(xiàn)了MOG抗體，MOG是免疫球蛋白G抗體（MOG-IgG）的靶標(biāo)，目前已確定與免疫介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病相關(guān)[2-4]。臨床上由MOG-IgG介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病，被稱為MOGAD。MOGAD的確切發(fā)病機制不明，臨床癥狀多樣。MOGAD的臨床表型隨年齡的變化而變化，有研究[5]發(fā)現(xiàn)，MOG-IgG陽性兒童中約50%的病例表現(xiàn)為急性播散性腦脊髓炎，而在MOG-IgG陽性的成年人中有約80%表現(xiàn)為視神經(jīng)炎或脊髓炎。

抗NMDAR腦炎是一種嚴(yán)重的自身免疫性疾病，是由DALMAU等[6]在伴有良性畸胎瘤的女性腦炎患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)，而首次命名為抗NMDAR腦炎。其發(fā)病機制與NMDAR抗體與存在針對異源NR1-NR2亞單位受體的結(jié)合，使內(nèi)在化和細(xì)胞表面的NMDAR顯著減少而致病。同時也與病毒感染（單純皰疹病毒等）后引起自身免疫反應(yīng)發(fā)病有關(guān)[7]。臨床癥狀可以出現(xiàn)頭痛、行為性格改變、精神障礙、記憶力減退、癲癇發(fā)作、語言障礙、自主神經(jīng)功能疾病等。

近年來發(fā)現(xiàn)一些MOGAD患兒，同時合并抗NMDAR腦炎，將這一類疾病稱為MOGAD及抗NMDAR腦炎重疊綜合征（MNOS）。中樞神經(jīng)系統(tǒng)重疊的自身免疫綜合征很少見。抗MOG抗體和抗NMDAR抗體同時存在，可能是由于都靶向于少突膠質(zhì)細(xì)胞。MOG是一種在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的少突膠質(zhì)細(xì)胞和髓鞘表面表達的蛋白質(zhì)，研究[8-9]顯示少突膠質(zhì)細(xì)胞上存在功能性NMDAR。因此，這兩種類型的自身抗原可能同時存在于少突膠質(zhì)細(xì)胞的表面。在自身免疫的病理過程中，免疫細(xì)胞可能錯誤地攻擊位于同一位置的MOG和NMDAR自身抗原，并在腦脊液和血清中產(chǎn)生抗NMDAR和抗MOG抗體，這些自身免疫抗體最終導(dǎo)致疾病的發(fā)生。

圖2 患兒腦脊液和血清相關(guān)抗體、OB檢查

目前MNOS國內(nèi)外報道數(shù)據(jù)少，自身免疫性腦炎合并脫髓鞘疾病的具體發(fā)病率不詳。對于兒童MNOS，根據(jù)國內(nèi)外學(xué)者報道的數(shù)據(jù)，發(fā)病年齡以學(xué)齡期及青春期兒童為主，女孩發(fā)病率大于男孩[10-12]。本研究報道的MNOS患兒正是11周歲學(xué)齡期女性。

與單純MOGAD表現(xiàn)不同，MNOS患兒的臨床癥狀，除了MOGAD的表現(xiàn)外，有些患兒同時還會出現(xiàn)頭痛、精神行為異常、認(rèn)知功能障礙、記憶力減退，癲癇發(fā)作等抗NMDAR腦炎癥狀，但比單純NMDAR腦炎的癥狀輕。所以MNOS的臨床表現(xiàn)可以為抗NMDAR腦炎和MOGAD的癥狀獨立或同時重疊發(fā)生。雖然MNOS臨床癥狀多樣性，但常以抽搐、精神行為異常、睡眠及記憶障礙等為首發(fā)癥狀[12]。HOU等[11]報道的7例MOGAD患兒，首發(fā)臨床癥狀均出現(xiàn)精神異常，6例患兒伴睡眠障礙。對于兒童出現(xiàn)精神異常和睡眠障礙時，需警惕自身免疫性腦炎和脫髓鞘疾病可能。

抗MOG抗體在外周血產(chǎn)生，與腦脊液相比，抗MOG抗體在血中的陽性率和滴度值高，故血清是首選檢測樣本。抗NMDAR抗體的合成在蛛網(wǎng)膜下腔，國外的大樣本研究[13-14]顯示，確診抗NMDAR腦炎患兒的腦脊液中抗NMDAR抗體的陽性率高于血清，建議對于抗NMDAR抗體，優(yōu)先選擇腦脊液樣本。MNOS的腦脊液檢查可能為正常，部分患兒也可出現(xiàn)異常，表現(xiàn)為腦脊液中白細(xì)胞計數(shù)大于5×106/L，以淋巴細(xì)胞增多為主；葡萄糖正常；蛋白質(zhì)正?；蜉p度偏高。對于MNOS的頭顱影像學(xué)特征，WEGENERPANZER等[15]對10例MNOS的影像學(xué)特點研究發(fā)現(xiàn)，10例均出現(xiàn)皮層受累，白質(zhì)區(qū)域除了視神經(jīng)外，疾病早期不易受累。鞏帥等[10]的研究數(shù)據(jù)也提示皮層最易受累，其次為白質(zhì)和丘腦。本例患兒入院時頭顱MRI提示右側(cè)背側(cè)丘腦受累，與國內(nèi)外文獻報道的常見受累區(qū)域有差異，是否與MNOS的起病表型相關(guān)，待進一步研究。

本例患兒臨床表現(xiàn)不典型，首發(fā)癥狀為發(fā)熱抽搐表現(xiàn)，并沒有出現(xiàn)精神行為異常，通過腦脊液相關(guān)檢查，誤診為顱內(nèi)感染。通過抗感染治療后雖無抽搐再發(fā)，但腦脊液結(jié)果未見好轉(zhuǎn)，同時出現(xiàn)視神經(jīng)炎的癥狀：頭痛及眼眶疼痛，眼底檢查及OCT提示存在視乳頭腫脹。臨床上不能用單純顱內(nèi)感染解釋，完善了相關(guān)抗體的檢測才確診。

目前對于MNOS尚沒有統(tǒng)一的治療方案。無論抗NMDAR腦炎還是MOGAD，大多數(shù)情況下，使用大劑量靜脈注射甲潑尼龍沖擊治療可作為急性期發(fā)作的一線治療手段，兒童選擇的劑量可以為20～30mg/（kg·d）（最大1g），連續(xù)3～5d[11]。對于大劑量激素沖擊療效差的患兒可以選擇靜脈注射免疫球蛋白（intravenousimmunoglobulin，IVIG）或血漿置換治療為急性期二線治療方案[16]。目前國內(nèi)外尚沒有急性期IVIG和血漿置換的治療反應(yīng)的比較。COBO-CALVO等[17]對MOGAD的治療研究資料顯示，使用大劑量激素沖擊，治療有效率達50%，如果激素治療失敗，再采用血漿置換作為二線治療，可以將總體有效率提高至90%。

MNOS的預(yù)后與抗體的滴度相關(guān)[9，13]。較高的持久抗MOG抗體滴度可能表明復(fù)發(fā)，血清抗MOG-IgG滴度水平變化與臨床病程長短密切相關(guān)，建議起病后6個月需復(fù)查血清抗MOG-IgG滴度以指導(dǎo)維持治療的療程[18]。而高抗NMDAR抗體滴度水平與引起神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥相關(guān)，在抗NMDAR腦炎的研究中發(fā)現(xiàn)抗體滴度的高低與疾病嚴(yán)重程度成正相關(guān)[19]。所以在急性期治療后仍需小劑量激素口服維持治療，并定期檢測腦脊液和血清中抗NMDAR抗體、抗MOG抗體滴度水平。期間出現(xiàn)復(fù)發(fā)現(xiàn)象，需考慮聯(lián)合使用二線的免疫治療藥物如：環(huán)磷酰胺、嗎替麥考酚酯、利妥昔單抗、硫唑嘌呤等[16]。本例患兒明確診斷后，采用了大劑量甲潑尼龍沖擊治療3d后癥狀緩解，治療有效后小劑量潑尼松片維持治療。隨訪2個月內(nèi)頭顱MRI丘腦受累區(qū)域較前吸收，眼科OCT也好轉(zhuǎn)。

綜上所述，對學(xué)前期或青春期兒童出現(xiàn)可疑顱內(nèi)感染疾病，在抗感染治療效果不理想并出現(xiàn)其他神經(jīng)系統(tǒng)癥狀時，需警惕自身免疫性腦炎和（或）脫髓鞘疾病可能，及時完善相關(guān)實驗室檢查，明確診斷，制定最佳的治療方案，并定期復(fù)查以減少復(fù)發(fā)，改善患兒預(yù)后。