劉羿杉

長沙市中心醫(yī)院Ⅰ期臨床研究中心，湖南長沙 410006

失眠癥是睡眠障礙疾病最常見的一種， 是指在具備正常的睡眠環(huán)境和充足的睡眠時間下卻無法維持正常睡眠而導(dǎo)致睡眠感不佳并影響日常社會功能的一類疾病[1]。 近年來，隨著社會經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展，人們生活節(jié)奏加劇變化使得失眠癥患病率也明顯呈逐年上升趨勢。 現(xiàn)代西醫(yī)治療失眠癥以安眠類藥物為主，其藥效快，但同時存在依賴性、戒斷性、成癮性等不良反應(yīng)，故無法長期應(yīng)用于治療失眠癥[2]。 在中醫(yī)理論中，失眠屬于“不寐”范疇[3]。 目前，中藥治療不寐證已經(jīng)趨于普遍。就西藥而言，中藥具備整體調(diào)治、辨證論治、服用方便、藥力持久等顯著性優(yōu)勢[4]。本研究根據(jù)中醫(yī)學(xué)基本理論中心血虧虛型持續(xù)性失眠的治療原則， 觀察棗仁安神膠囊聯(lián)合艾司唑侖治療的臨床效果， 旨在為臨床推廣應(yīng)用提供理論及臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選取2018年1月至2020年12月在長沙市中心醫(yī)院中西結(jié)合科接受治療的110 例失眠癥患者的臨床資料，根據(jù)治療方案的不同分為西藥組（n=50）和聯(lián)合組（n=60）。西藥組中，男28 例，女22 例；年齡18～65 歲，平均（45.52±10.21）歲；病程3 個月～5年，平均（2.55±0.68）年。 聯(lián)合組中，男29 例，女31 例；年齡22～65 歲，平均（45.47±10.18）歲；病程5 個月～6年，平均（2.61±0.70）年。 兩組的一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。 本研究已經(jīng)長沙市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合失眠癥西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)者[1]；②符合失眠癥中醫(yī)診斷及心血虧虛型辨證標(biāo)準(zhǔn)者[5]；③年齡18～65 歲；④意識清醒，能理解并配合完成量表填寫。排除標(biāo)準(zhǔn)：①藥物過敏者；②酗酒、急性失眠者、藥物依懶性失眠者；③妊娠期或哺乳期婦女；④伴有嚴(yán)重心、肝、腎等重要器官功能病變者；⑤高熱、全身感染、凝血功能障礙者。

1.2 治療方法

西藥組選擇艾司唑侖片（上海信誼藥廠有限公司，規(guī)格：1 mg/片，生產(chǎn)批號：20200619）于睡前半小時口服，1 mg/片，1 mg/次，1 次/d。 聯(lián)合組在西藥組的基礎(chǔ)上聯(lián)合棗仁安神膠囊[國藥集團(tuán)同濟(jì)堂（貴州）制藥有限公司，規(guī)格：0.45 g/粒，生產(chǎn)批號：20190401]于睡前半小時口服，0.45 g/粒，5 粒/次，1 次/d。 兩組治療均持續(xù)4 周，治療期間應(yīng)重視患者心理情緒的調(diào)整，指導(dǎo)清淡飲食，養(yǎng)成良好的生活習(xí)慣等。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

觀察兩組患者治療前后的匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)積分（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）、中醫(yī)癥候量表積分及血清5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）水平改變情況，統(tǒng)計兩組的臨床有效性及安全性，具體如下。 ①睡眠改善情況：采用PSQI 量表評定，量表包括總分及各項因子得分（日間功能、入睡時間、睡眠時間、睡眠質(zhì)量、睡眠效率、睡眠障礙），總分為0～21 分，各項因子評分為0～3 分，睡眠質(zhì)量與得分呈負(fù)相關(guān)[6]。②中醫(yī)癥候：參考文獻(xiàn)[5]中心血虧虛型失眠診斷標(biāo)準(zhǔn)，主癥按無、輕、中、重度分別給予0、2、4、6 分，次癥分別給予0、1、2、3 分，結(jié)合舌、脈統(tǒng)計患者的失眠常見癥狀得分和總分。 ③實驗室指標(biāo)：于清晨抽取患者空腹非抗凝血5 mL 送至檢驗科， 采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清5-HT 和GABA 水平。④臨床療效判定[5]：癥狀消失，睡眠時間恢復(fù)正?；颍? h，睡眠深沉為臨床痊愈；癥狀基本消失，睡眠明顯好轉(zhuǎn)，睡眠時間＞3 h，睡眠深度增加為顯效；癥狀減輕，睡眠時間≤3 h 為有效；睡眠無明顯改善或加重為無效。 有效率=（臨床痊愈+顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。 ⑤安全性：用藥期間統(tǒng)計兩組的嗜睡、疲乏、口干、頭暈等不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 21.0 統(tǒng)計軟件處理所有數(shù)據(jù)， 計數(shù)資料以頻數(shù)或百分率（%）表示，采用χ2檢驗；計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用獨立樣本t 檢驗，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效的比較

聯(lián)合組的臨床總有效率高于西藥組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組臨床療效的比較[n（%）]

2.2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

兩組的不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（表2）。

表2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較[n（%）]

2.3 兩組治療前后PSQI 總分及各因子得分的比較

兩組治療前的PSQI 總分及各因子得分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；兩組治療后的PSQI總分及其各因子得分低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組治療后的日間功能及睡眠障礙比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；聯(lián)合組治療后的PSQI 總分、入睡時間、睡眠時間、睡眠質(zhì)量、睡眠效率得分均低于西藥組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表3）。

表3 兩組治療前后PSQI 總分及各因子得分的比較（分，±s）

表3 兩組治療前后PSQI 總分及各因子得分的比較（分，±s）

注 與西藥組同期比較，aP＜0.05；PSQI：匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)積分

組別 日間功能 入睡時間 睡眠時間 睡眠質(zhì)量 睡眠效率 睡眠障礙 總分聯(lián)合組（n=60）治療前治療后t 值P 值西藥組（n=50）治療前治療后t 值P 值1.45±0.70 0.85±0.41 5.729＜0.001 1.68±0.74 0.71±0.30a 9.410＜0.001 2.05±0.70 0.74±0.29a 13.392＜0.001 1.45±0.76 1.02±0.50 3.342 0.001 1.88±0.71 1.05±0.62 6.226＜0.001 1.95±0.67 1.29±0.60 5.189＜0.001 1.96±0.80 0.75±0.26a 11.142＜0.001 1.99±0.73 0.78±0.31a 11.818＜0.001 1.46±0.74 0.88±0.38 5.401＜0.001 11.24±2.65 4.54±1.72a 14.996＜0.001 1.88±0.77 1.10±0.58 5.572＜0.001 2.05±0.72 1.19±0.61 6.444＜0.001 1.49±0.72 0.98±0.48 4.168＜0.001 10.70±2.51 6.88±2.19 8.883＜0.001

2.4 兩組治療前后中醫(yī)癥候量表積分的比較

兩組治療前的中醫(yī)癥候量表積分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；兩組治療后的中醫(yī)癥候量表積分低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；聯(lián)合組治療后的中醫(yī)癥候量表總分、頭暈耳鳴、五心煩熱、兩目干澀、面色少華癥狀評分低于西藥組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表4）。

表4 兩組治療前后中醫(yī)癥候量表積分的比較（分，±s）

表4 兩組治療前后中醫(yī)癥候量表積分的比較（分，±s）

注 與西藥組同期比較，aP＜0.05

組別 入睡困難 多夢易醒 心悸健忘 頭暈耳鳴 五心煩熱 兩目干澀 面色少華 總分聯(lián)合組（n=60）治療前治療后t 值P 值西藥組（n=50）治療前治療后t 值P 值4.44±1.40 1.84±0.72 11.687＜0.001 4.33±1.41 2.05±0.95 9.483＜0.001 3.05±1.11 1.88±0.87 6.426＜0.001 1.77±0.62 0.81±0.37a 10.299＜0.001 4.41±1.33 1.87±0.72 13.009＜0.001 4.25±1.39 2.11±1.01 9.648＜0.001 3.02±1.15 1.84±0.90 5.859＜0.001 1.41±0.66 0.82±0.33a 6.193＜0.001 1.25±0.53 0.74±0.32a 6.381＜0.001 1.42±0.57 0.65±0.26a 9.891＜0.001 20.68±4.72 9.88±2.45a 14.360＜0.001 1.66±0.56 1.41±0.50 2.580 0.011 1.69±0.63 1.33±0.55 3.334 0.001 1.42±0.66 1.25±0.54 1.544 0.125 1.50±0.52 1.13±0.47 4.089＜0.001 20.56±4.55 13.02±2.56 11.187＜0.001

2.5 兩組治療前后血清5-HT 和GABA 水平的比較

兩組患者治療前的5-HT 和GABA 水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；兩組治療后的5-HT 和GABA水平高于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；聯(lián)合組治療后的血清5-HT 水平高于西藥組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表5）。

表5 兩組治療前后血清5-HT 和GABA 水平的比較（ng/ml，±s）

表5 兩組治療前后血清5-HT 和GABA 水平的比較（ng/ml，±s）

注 與西藥組同期比較，aP＜0.05；5-HT：5-羥色胺；GABA：γ-氨基丁酸

組別 5-HT GABA聯(lián)合組（n=60）治療前治療后t 值P 值西藥組（n=50）治療前治療后t 值P 值172.54±11.22 296.88±15.68a 45.601＜0.001 5.36±0.98 7.24±0.95 9.792＜0.001 173.57±11.74 226.21±20.54 17.235＜0.001 5.28±0.91 7.33±0.96 12.005＜0.001

3 討論

中醫(yī)認(rèn)為，不寐者其證在心，其因在肝，治療主要根據(jù)患者整體狀況辨證施治[7-8]。心血虧虛型不寐者的主要癥狀表現(xiàn)為面色少華、兩目干澀、多夢易醒、頭暈耳鳴、五心煩熱、心悸健忘等，故治以養(yǎng)心安神為主，平衡陰陽氣血為輔[9]。本研究針對心血虧虛型患者，采用單純艾司唑侖和棗仁安神膠囊聯(lián)合艾司唑侖兩種治療方案形成對照研究，結(jié)果顯示，治療后聯(lián)合組的療效高于西藥組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。 在睡眠改善情況方面，聯(lián)合組的入睡時間、睡眠時間、睡眠質(zhì)量、睡眠效率得分均低于西藥組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；且聯(lián)合組的頭暈耳鳴、五心煩熱、兩目干澀、面色少華癥狀得分低于西藥組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），提示棗仁安神膠囊聯(lián)合艾司唑侖的療效更佳。 棗仁安神膠囊中，酸棗仁為君藥，酸甘化陰，養(yǎng)血而益于心肝[10]；丹參為臣藥，歸于心肝經(jīng)，可清心除煩、安神、活血祛瘀[11]；佐以五味子，可收斂生津、補(bǔ)肺脾腎[12]。 諸藥合用于治療心悸不安、失眠多夢、體虛多汗等虛癥失眠可達(dá)到養(yǎng)血安神的功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，三藥均具備抗抑郁之功效，其中酸棗仁還具備鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用，而丹參可通過擴(kuò)張冠脈、改善機(jī)體微循環(huán)繼而提高機(jī)體耐缺氧能力，達(dá)到防治心血管疾病等作用，故在其共同作用機(jī)制下，進(jìn)一步改善了患者的睡眠障礙等相關(guān)癥狀[13]。

PSQI 和中醫(yī)癥候量表因具備便捷、可靠、簡單的優(yōu)勢，其用于評定患者睡眠質(zhì)量改善情況具有一定的科學(xué)性，但缺乏個體差異性，且難以避免主觀的弊端，故本研究通過實驗室指標(biāo)進(jìn)一步論證。 5-HT 和GABA 是中樞神經(jīng)系統(tǒng)睡眠調(diào)節(jié)的重要神經(jīng)遞質(zhì)，其通過調(diào)節(jié)皮層和丘腦的神經(jīng)群體興奮性實現(xiàn)不同睡眠狀態(tài)的轉(zhuǎn)換[14]。 近年來，國內(nèi)外研究顯示，5-HT 和GABA 的表達(dá)水平與睡眠深度具有相關(guān)性[15-16]。 本研究觀察到，兩組治療后的血清5-HT 和GABA 水平高于治療前，其中聯(lián)合組治療后的血清5-HT 水平高于西藥組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），提示棗仁安神膠囊和艾司唑侖聯(lián)合應(yīng)用時通過影響5-HT 和GABA等神經(jīng)遞質(zhì)含量變化達(dá)到改善睡眠的作用。棗仁安神膠囊和艾司唑侖各有其優(yōu)勢和不足， 艾司唑侖起效快，可在口服3 h 后血藥濃度即達(dá)高峰，不良反應(yīng)多，長期療效差[17]； 棗仁安神膠囊缺乏艾司唑侖的即效性，但其毒副作用小，無依賴性，兩者聯(lián)合使用加強(qiáng)了其中樞的抑制作用，并通過多途徑、多層次對失眠機(jī)制進(jìn)行調(diào)節(jié)[18]。

綜上所述，棗仁安神膠囊聯(lián)合艾司唑侖可提高心血虧虛型持續(xù)性失眠患者的臨床療效，有效地改善患者的中醫(yī)癥狀和睡眠狀況，增加患者血清中的5-HT和GABA 含量，且暫未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。 兩者充分發(fā)揮中西醫(yī)結(jié)合的優(yōu)勢，且可作為失眠癥安全可靠的治療方案在臨床中推廣應(yīng)用。