侯丁丁，秦春和，楊國山，張子超，趙 力

(清華大學(xué)第一附屬醫(yī)院普通外科，北京，100016)

15%～25%的結(jié)直腸癌患者在結(jié)直腸癌確診前或確診時發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(包括肝、肺、腹膜、卵巢、非區(qū)域淋巴結(jié)等)，即同時性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(metastatic colorectal cancer，mCRC)[1]。目前國內(nèi)外指南一般將原發(fā)灶切除術(shù)推薦應(yīng)用于：(1)初始可切除的同時性mCRC；(2)同時性mCRC原發(fā)灶伴有出血、穿孔、梗阻等腫瘤相關(guān)并發(fā)癥[2-3]。對于原發(fā)灶無癥狀或輕微癥狀的初始不可切除同時性結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移不應(yīng)行預(yù)防性原發(fā)灶切除術(shù)，目前也已達(dá)成共識[4]。但對于初始不可切除的mCRC,經(jīng)過積極的全身治療，如果轉(zhuǎn)移灶達(dá)到部分緩解穩(wěn)定狀態(tài)，我們中心仍建議行原發(fā)灶切除術(shù)[5]。此外，對于原發(fā)灶術(shù)式的選擇，轉(zhuǎn)移灶處于不可切除狀態(tài)下，傳統(tǒng)認(rèn)為即使原發(fā)灶可行根治手術(shù)，但仍無法使患者全身達(dá)到無疾病狀態(tài)，因此既往對于不可切除的mCRC行原發(fā)灶切除術(shù)時，姑息性原發(fā)灶切除術(shù)占多數(shù)。但近年文獻(xiàn)報道，對于mCRC行高位淋巴結(jié)清掃術(shù)能進(jìn)一步改善患者總生存期(overall survival，OS)。我們結(jié)合清華大學(xué)第一附屬醫(yī)院普通外科對同時性mCRC行腹腔鏡下原發(fā)灶根治性切除術(shù)的臨床資料進(jìn)行探討，以期為同時性mCRC原發(fā)灶切除術(shù)的分層處理提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 選擇2016年1月至2021年8月清華大學(xué)附屬第一醫(yī)院普通外科收治的同時性mCRC患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)同時性mCRC；(2)手術(shù)切除標(biāo)本證實原發(fā)灶病理為腺癌或黏液腺癌；(3)初始轉(zhuǎn)移部位僅限肝或/和肺；(4)腹腔鏡下原發(fā)灶根治性切除術(shù)(D3淋巴結(jié)清掃術(shù))。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)美國東部腫瘤協(xié)作組評分>2分；(2)異時性mCRC；(3)存在骨、腦、腹膜等轉(zhuǎn)移瘤；(4)伴有其他腫瘤病史；(5)開腹原發(fā)灶切除術(shù)；(6)腹腔鏡下原發(fā)灶姑息性切除術(shù)(D1～D2)；(7)隨訪資料不全。

1.2 臨床資料 入組的15例mCRC患者均行腹腔鏡下原發(fā)灶根治性切除術(shù)，男6例，女9例， 43～73歲，平均(59.60±9.42)歲，其中左半結(jié)腸6例，右半結(jié)腸9例；基因情況：鼠類肉瘤病毒癌基因突變6例，鼠類肉瘤病毒癌基因同源物B1未見突變，微衛(wèi)星狀態(tài)均為微衛(wèi)星穩(wěn)定型；轉(zhuǎn)移灶局限肝臟11例，局限肺臟2例，肝肺同時轉(zhuǎn)移2例；肝或肺轉(zhuǎn)移數(shù)量1～5枚8例，5枚以上7例；5例為初始可切除mCRC，其臨床危險評分為3～5分，其中2例初始可切除mCRC患者行新輔助治療后行原發(fā)灶切除及同期或二期轉(zhuǎn)移灶超聲引導(dǎo)下射頻消融術(shù)或切除術(shù)，達(dá)到無疾病狀態(tài)，另3例初始可切除患者因原發(fā)灶梗阻行原發(fā)灶根治性切除術(shù)；10例為初始不可切除mCRC(臨床危險評分為3～5分)，其中8例先行轉(zhuǎn)化處理，轉(zhuǎn)為可切除狀態(tài)4例，病情明顯緩解并穩(wěn)定后行原發(fā)灶切除術(shù)4例，另2例初始不可切除的患者因腸梗阻先行原發(fā)灶根治性切除術(shù)，后行轉(zhuǎn)化處理；入組原發(fā)灶切除術(shù)均行D3淋巴結(jié)清掃術(shù)。

1.3 手術(shù)方法 根據(jù)腫瘤部位分別行全麻下腹腔鏡右半結(jié)腸癌、腹腔鏡乙狀結(jié)腸癌、腹腔鏡下直腸癌根治性切除術(shù)等。(1)腹腔鏡右半結(jié)腸癌根治性手術(shù)(尾側(cè)入路)：患者取頭低足高并左傾位，以回盲部為標(biāo)志，尋找小腸系膜根部在右髂窩附著處，仔細(xì)辨認(rèn)右輸尿管后，由此切開進(jìn)入右Toldt間隙(圖1A)，拓展間隙外側(cè)至升結(jié)腸、結(jié)腸肝曲后方，內(nèi)側(cè)至腸系膜上靜脈右側(cè)，向上展開至十二指腸降段、胰頭及胰腺鉤突前方(圖1B)。展開并暴露右半結(jié)腸系膜腹側(cè)，以腸系膜上靜脈為標(biāo)志，先行辨認(rèn)斜行隆起的回結(jié)腸血管蒂，結(jié)腸系膜于其下方(圖1C)，并與前面解剖的右Toldt間隙貫通；自腸系膜上靜脈前縱行切開結(jié)腸系膜，解剖腸系膜上靜脈，依次分離回結(jié)腸血管、右結(jié)腸動脈(圖1D，部分患者出現(xiàn))、結(jié)腸中血管，并于根部結(jié)扎離斷，沿腸系膜上靜脈暴露胃結(jié)腸干并離斷右結(jié)腸靜脈。打開胃結(jié)腸韌帶進(jìn)入小網(wǎng)膜囊(圖1E)，找到胃系膜與結(jié)腸系膜之間融合間隙并分離(圖1F)，向下翻轉(zhuǎn)橫結(jié)腸，拓展橫結(jié)腸右后間隙，并與前面解剖的右Toldt間隙相通。取上腹部正中長約5 cm切口，將標(biāo)本完整游離后放置體外，再行回腸、橫結(jié)腸的端側(cè)吻合，斷端及吻合口加固縫合。(2)肝多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤初始不可切除轉(zhuǎn)化為可切除:取右上腹倒L形切口，自劍突下至右腋前線，長約20 cm，兩側(cè)肝臟拉鉤輔助顯露肝臟，依次離斷肝圓韌帶，游離鐮狀韌帶、冠狀韌帶，離斷左右三角韌帶及肝腎韌帶，徹底將肝臟游離，直視下處理病灶，肝轉(zhuǎn)移瘤用超聲刀配合電刀切除，切緣距腫瘤邊緣約1 cm(圖2A～圖2D)；位置較深、預(yù)計切除困難或切除損傷肝體積較多時，配合術(shù)中超聲引導(dǎo)下行肝轉(zhuǎn)移瘤射頻消融術(shù)。(3)以肺多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤經(jīng)轉(zhuǎn)化處理后，大部分腫瘤消失，殘余病灶進(jìn)行射頻消融術(shù)(圖2E、圖2F)：患者靜脈麻醉后CT定位，常規(guī)消毒鋪巾，利多卡因逐層浸潤麻醉，射頻消融針于定位處垂直進(jìn)針，CT下掃描見射頻消融針穿入轉(zhuǎn)移瘤，50 W功率射頻消融5 min，邊緩慢退針邊低功率消融針道，CT掃描未見氣胸及胸腔積液，局部加壓包扎。

圖1 A：超聲刀剪開小腸系膜在右髂窩附著處(箭頭示右側(cè)輸尿管)；B：拓展至十二指腸及胰腺前方間隙(粗箭頭示十二指腸降段，細(xì)箭頭示胰腺)；C：打開回結(jié)腸下方系膜(箭頭示回結(jié)腸血管)；D：沿腸系膜上靜脈方向解剖出右結(jié)腸動脈(粗箭頭示腸系膜上靜脈，細(xì)箭頭示右結(jié)腸動脈)；E：打開胃結(jié)腸韌帶進(jìn)入小網(wǎng)膜囊；F：分離胃系膜與結(jié)腸系膜之間融合間隙(粗箭頭示胃系膜，細(xì)箭頭示橫結(jié)腸系膜)

圖2 A：肝轉(zhuǎn)移瘤基線狀態(tài)；B：肝轉(zhuǎn)移瘤經(jīng)過轉(zhuǎn)化處理后，肝轉(zhuǎn)移瘤較前縮?。籆：肝轉(zhuǎn)移瘤經(jīng)轉(zhuǎn)化后，達(dá)到可切除狀態(tài)；D：肝轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)后狀態(tài)；E：肺轉(zhuǎn)移瘤基線狀態(tài)；F：肺轉(zhuǎn)移瘤經(jīng)轉(zhuǎn)化后較前明顯縮小

1.4 觀察指標(biāo) (1)手術(shù)時間、術(shù)中出血量、清掃淋巴結(jié)數(shù)量、術(shù)后開始飲水時間、手術(shù)至化療開始時間、術(shù)后住院時間；(2)術(shù)后并發(fā)癥情況，主要包括吻合口漏、吻合口出血及吻合口狹窄；(3)OS：指由疾病診斷至死亡或隨訪截至?xí)r間，生存時間按月計算，隨訪截至2021年11月15日。

2 結(jié) 果

手術(shù)時間155～590 min(部分患者手術(shù)時間較長，因同期行肝轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)或射頻消融術(shù))，平均(311.67±131.04)min；術(shù)中出血量50～200 mL，平均(126.67±53.00)mL；清掃淋巴結(jié)4～46枚，平均(17.80±11.95)枚；術(shù)后首次飲水時間1～5 d，平均(2.40±1.12)d；術(shù)后住院6～33 d，平均(14.33±8.64)d；手術(shù)至全身化療開始時間14～47 d，平均(24.14±8.26)d，其中1例患者行術(shù)前完全新輔助治療。術(shù)后1例右半結(jié)腸癌術(shù)后吻合口水腫導(dǎo)致吻合口輕度狹窄，出現(xiàn)不完全性腸梗阻，經(jīng)過保守治療后好轉(zhuǎn)。截至隨訪日期，3例患者死亡，OS 7～70個月，平均(18.73±17.30)個月。

3 討 論

2021年中國臨床腫瘤學(xué)會指南將mCRC分為初始可切除mCRC及初始不可切除mCRC，目前關(guān)于mCRC已達(dá)成以下共識：(1)對于初始可切除mCRC，作為R0切除的一部分，臨床危險評分0～2分時，可同期或分期切除原發(fā)灶、轉(zhuǎn)移灶；臨床危險評分3～5分時，建議先行新輔助治療，本研究中2例臨床危險評分>3分，經(jīng)治療后達(dá)到無疾病狀態(tài)。(2)對于初始不可切除mCRC，目前國內(nèi)外指南一般將原發(fā)灶切除術(shù)推薦應(yīng)用于原發(fā)灶伴嚴(yán)重出血、穿孔、梗阻等腫瘤相關(guān)并發(fā)癥時[2]。本研究中共5例mCRC患者因腸梗阻先行腹腔鏡下原發(fā)灶切除術(shù)，因為此類并發(fā)癥往往會導(dǎo)致全身治療的延遲[6]。

原發(fā)灶無癥狀或輕微癥狀的初始不可切除同時性結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移不應(yīng)行原發(fā)灶切除術(shù)，爭議在于此類患者行原發(fā)灶切除術(shù)能改善OS[7-8]。關(guān)于初始不可切除的mCRC前瞻性研究，日本進(jìn)行的JCOG1007(iPACS)隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)灶切除術(shù)后行化療與單純化療相比并無生存獲益(25.9個月 vs. 26.7個月，P=0.69)，不建議對于原發(fā)灶無癥狀的初始不可切除的mCRC行原發(fā)灶切除術(shù)[9]。但iPACS研究中患者未經(jīng)過規(guī)范的全身治療篩查，未將腫瘤快速進(jìn)展的生物學(xué)行為較差的群體篩選出來，未能認(rèn)識到對系統(tǒng)治療反應(yīng)是目前篩查腫瘤生物學(xué)行為的最佳手段。

我中心認(rèn)為，對于此類患者需經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)的全身強烈的轉(zhuǎn)化方案后肝轉(zhuǎn)移灶緩解并處于穩(wěn)定狀態(tài)，病灶能達(dá)到明顯的部分緩解(3～4個月)，并維持在穩(wěn)定狀態(tài)一段時間(2～3個月)[10]；患者體力狀況好，美國東部腫瘤協(xié)作組評分0～1分；原發(fā)灶切除術(shù)采用腹腔鏡方式，與開腹手術(shù)相比，可減少術(shù)后3級以上并發(fā)癥(如吻合口漏、腸梗阻、切口感染、肺部感染、腹腔感染等)，保障系統(tǒng)治療的開始[11]。我們通過腹腔鏡行原發(fā)灶切除術(shù)，術(shù)后僅1例因吻合口水腫導(dǎo)致不全腸梗阻，經(jīng)保守治療后好轉(zhuǎn)。此外，除1例術(shù)前完全新輔助治療患者外，余14例術(shù)后開始化療時間為(24.14±8.26)d，均能保障早期開始術(shù)后全身治療。本研究中4例初始不可切除的mCRC患者，經(jīng)轉(zhuǎn)化處理后，轉(zhuǎn)移灶明顯緩解并穩(wěn)定，行原發(fā)灶切除術(shù)，術(shù)后轉(zhuǎn)入維持治療階段。此外，還應(yīng)考慮到晚期腫瘤對患者心理狀態(tài)的影響[12]，對于mCRC患者，適當(dāng)時機切除原發(fā)灶可增加患者治療腫瘤的信心，術(shù)后患者依從性明顯提高。

多項研究發(fā)現(xiàn)，不論原發(fā)灶是否伴有腫瘤相關(guān)癥狀，對于mCRC，腹腔鏡下姑息性原發(fā)灶切除術(shù)較開腹手術(shù)均具有優(yōu)勢[13-14]。當(dāng)轉(zhuǎn)移灶處于不可切除狀態(tài)下，傳統(tǒng)認(rèn)為即使原發(fā)灶可行根治手術(shù)，但仍無法使患者全身達(dá)到無疾病狀態(tài)，因此對于不可切除的mCRC行原發(fā)灶切除術(shù)時，往往行姑息性原發(fā)灶切除術(shù)[15]。但I(xiàn)shihara等[16]通過探討為1 982例不可切除的mCRC患者行原發(fā)灶切除術(shù)與淋巴結(jié)清掃術(shù)對預(yù)后的影響，發(fā)現(xiàn)行原發(fā)灶切除術(shù)的患者中，行D3 淋巴結(jié)清掃術(shù)的患者中位OS明顯好于非D3 淋巴結(jié)清掃術(shù)的患者(17.2個月vs.13.7個月，P<0.0001)。我們?yōu)?5例原發(fā)灶行根治性切除術(shù)，截至隨訪日期，OS為(18.73±17.30)個月，優(yōu)于上述的17.2個月。此外，F(xiàn)uruhata等[17]發(fā)現(xiàn)，即使為不可切除mCRC的患者行姑息性原發(fā)灶切除術(shù)，接受高位淋巴結(jié)清掃術(shù)較低位淋巴結(jié)清掃術(shù)也能顯示出更好的中位OS(13.0個月vs. 11.5個月，P=0.041)。因此，為不可切除mCRC行原發(fā)灶切除術(shù)時，盡可能切除更多的區(qū)域淋巴結(jié)，可能改善患者長期OS。此外，通過對原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶的根治性切除，可使有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的mCRC患者與無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者5年OS達(dá)到相同的生存結(jié)果(24.3% vs. 19.5%；P=0.890)[18]。

我們建議,對于同時性mCRC的原發(fā)灶應(yīng)做到分層處理，以最大程度地提高患者OS、改善生活質(zhì)量。(1)伴有原發(fā)灶腫瘤相關(guān)并發(fā)癥時，可先行切除原發(fā)灶，以便后續(xù)全身治療的開展；(2)對于初始可切除的患者，作為R0切除的一部分，可同期或分期切除原發(fā)灶；(3)對于原發(fā)灶無腫瘤相關(guān)癥狀的初始不可切除者，建議先行全身治療篩查后，轉(zhuǎn)化成功時，再按照初始可切除狀態(tài)處理；如轉(zhuǎn)化后轉(zhuǎn)移灶明顯緩解并穩(wěn)定，即貫徹基于全身治療反應(yīng)的局部治療策略，可行原發(fā)灶切除術(shù)；如強烈的全身轉(zhuǎn)化方案后腫瘤仍快速進(jìn)展，再對機體行有創(chuàng)傷的原發(fā)灶切除術(shù)，無益于提高OS、改善生活質(zhì)量，建議此類患者進(jìn)入多學(xué)科討論。文獻(xiàn)提示，對mCRC行D3淋巴結(jié)清掃優(yōu)于D1～D2淋巴結(jié)清掃術(shù)，不論原發(fā)灶有無并發(fā)癥，腹腔鏡手術(shù)均優(yōu)于開腹手術(shù)；因此我們建議，在快速康復(fù)理念指導(dǎo)下行腹腔鏡原發(fā)灶根治性切除術(shù)，盡可能做到D3淋巴結(jié)清掃，術(shù)后吻合口并發(fā)癥少，可早期開始全身治療，并且經(jīng)過原發(fā)灶切除后患者對未來治療充滿自信，依從性提高。當(dāng)然，本研究尚存在入組例數(shù)較少、無同期隨機對照、未能充分展開說明全身治療在治療過程中的價值、部分患者術(shù)后隨訪時間較短等不足，期待更多大規(guī)模臨床隨機對照研究進(jìn)一步證實。