周 凱，高瞻鵬，林海陽，趙 舸

(1.山西醫(yī)科大學，山西 太原，030001；2.山西醫(yī)科大學第二醫(yī)院普通外科)

近年，甲狀腺癌成為最常見的內(nèi)分泌惡性腫瘤，也是增長最快的癌癥[1]。甲狀腺癌發(fā)病率在女性惡性腫瘤中居第四位[2]，其中，分化型甲狀腺癌在甲狀腺癌病理類型中占比超過90%，病理類型包括乳頭狀癌、濾泡狀癌[3]。目前，外科手術(shù)是治療分化型甲狀腺癌的主要方法，術(shù)后可以內(nèi)分泌療法、放射性核素進行輔助治療[4]。隨著外科顯微技術(shù)的發(fā)展，手術(shù)方式除傳統(tǒng)開放甲狀腺手術(shù)外，也可選擇多種入路的腔鏡輔助下甲狀腺手術(shù)。1996年Gagner首次報道腔鏡下甲狀旁腺次全切除術(shù)；1997年Hüscher成功完成并報道了第一例腔鏡甲狀腺切除術(shù)；此后，各國逐漸發(fā)展并施行腔鏡甲狀腺手術(shù)，目前國內(nèi)腔鏡甲狀腺入路包括胸前、經(jīng)口、腋下、腋乳、鎖骨下等[5-7]。胸前入路與經(jīng)口入路現(xiàn)已廣泛應用于臨床，其中胸前入路又包括胸乳入路、全乳暈入路。本文旨在通過Meta分析系統(tǒng)評估經(jīng)口腔前庭與經(jīng)胸前入路治療分化型甲狀腺癌的安全性及臨床療效，以期為臨床選擇提供相關(guān)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 檢索PubMed、Web of Science、Cochrane圖書館、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫，文獻檢索時間為建庫至2021年9月。英文檢索詞包括Laparoscopy、Anterior chest approach、Oral vestibular approach、Thyroid Neoplasms，中文檢索詞包括甲狀腺癌、經(jīng)口腔前庭入路、經(jīng)胸前入路、腔鏡甲狀腺切除術(shù)等，同時追溯納入文獻的參考文獻。

1.2 納入與排除標準 納入標準：(1)研究類型：公開發(fā)表的隨機對照研究及非隨機對照研究；(2)研究對象：經(jīng)口腔前庭或胸前入路治療的分化型甲狀腺癌；(3)干預措施：經(jīng)口腔前庭或經(jīng)胸前入路(包括全乳暈或胸乳入路)；(4)結(jié)局指標：主要指標包括手術(shù)時間、術(shù)中出血量、中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃數(shù)量、術(shù)后引流量、住院時間；次要指標包括術(shù)后感染、術(shù)后手足麻木(甲狀旁腺損傷)、術(shù)后飲水嗆咳(喉上神經(jīng)損傷)、術(shù)后喉返神經(jīng)損傷、CO2氣體栓塞，至少包含兩項及以上結(jié)局指標。排除標準：(1)描述性研究、綜述、個案報道、信件、會議摘要等；(2)病理為甲狀腺良性病變或非分化型甲狀腺癌；(3)數(shù)據(jù)無法提取、有誤，無或僅有一項結(jié)局指標；(4)重復出現(xiàn)或發(fā)表的文獻。

1.3 文獻及數(shù)據(jù)提取 由兩位研究員獨立進行文獻檢索與篩查，取兩者篩選的所有文獻進行二次閱讀標題及摘要，排除不符合納入標準的文獻，有異議共同商討后決策，仍未決定則請第三人決定。隨后二人分別提取文獻數(shù)據(jù)，如作者、發(fā)表時間、研究地點、研究類型、病例數(shù)量、術(shù)中及術(shù)后主要相關(guān)結(jié)局指標等。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用Review Manager 5.4軟件對文獻資料進行統(tǒng)計學分析，對手術(shù)時間、術(shù)中出血量、中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃數(shù)量、術(shù)后引流量、住院時間等按照連續(xù)性變量使用加權(quán)均數(shù)差(weighted mean difference，WMD)作為合并統(tǒng)計量，對CO2氣體栓塞、術(shù)后感染、術(shù)后手足麻木(甲狀旁腺損傷)、術(shù)后飲水嗆咳(喉上神經(jīng)損傷)、術(shù)后喉返神經(jīng)損傷等采用比值比(odds ratio，OR)及95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)作為合并統(tǒng)計量。各文獻中納入的研究結(jié)果之間的異質(zhì)性采用I2值進行分析判斷。I2≤50%時，認為異質(zhì)性較小，采用固定效應模型分析；I2>50%時，表示存在異質(zhì)性，采用隨機效應模型分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 文獻篩選流程及結(jié)果 根據(jù)檢索策略中檢索詞及檢索方式，在數(shù)據(jù)庫中檢索并去重篩選后共360篇文獻，其中包含中文文獻234篇，英文文獻126篇，經(jīng)過納入與排除標準嚴格篩選后最終納入文獻7篇[8-14]，均為回顧性病例分析，均來自中國。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程

2.2 納入文獻的基本特征及質(zhì)量評分 本研究共納入689例患者，其中經(jīng)口腔前庭組328例，經(jīng)胸前入路組361例。因納入文獻均為非隨機對照回顧性研究，因此采用紐卡斯爾-渥太華量表(Newcastle-Ottawa scale，NOS)進行文獻質(zhì)量評價。納入文獻的基本特征及質(zhì)量評分見表1。

表1 納入文獻的基本特征

續(xù)表1

2.3 Meta統(tǒng)計分析結(jié)果

2.3.1 手術(shù)時間 6項研究對比了經(jīng)口腔前庭組與經(jīng)胸前入路組的手術(shù)時間。各研究數(shù)據(jù)異質(zhì)性較小(I2=0)，采用固定效應模型，Meta分析結(jié)果顯示，兩組手術(shù)時間差異無統(tǒng)計學意義[WMD=-0.95，95%CI(-2.79，0.90)，P=0.31]，見圖2。

圖2 經(jīng)口腔前庭組與經(jīng)胸前入路組手術(shù)時間的比較

2.3.2 術(shù)中出血量 5項研究對比了經(jīng)口腔前庭組與經(jīng)胸前入路組的術(shù)中出血量。各研究數(shù)據(jù)異質(zhì)性較小(I2=0)，采用固定效應模型，Meta分析結(jié)果顯示，經(jīng)口腔前庭組術(shù)中出血量少于經(jīng)胸前入路組，差異有統(tǒng)計學意義[WMD=-1.62，95%CI(-2.70，-0.54)，P=0.003]，見圖3。

圖3 經(jīng)口腔前庭組與經(jīng)胸前入路組術(shù)中出血量的比較

2.3.3 中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃數(shù)量 7項研究對比了經(jīng)口腔前庭組與經(jīng)胸前入路組的中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃數(shù)量。各研究數(shù)據(jù)異質(zhì)性較大(I2=93%)，采用隨機效應模型，Meta分析結(jié)果顯示，經(jīng)口腔前庭組中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃數(shù)量多于經(jīng)胸前入路組，差異有統(tǒng)計學意義[WMD=1.08，95%CI(0.07，2.08)，P=0.04]，見圖4。

圖4 經(jīng)口腔前庭組與經(jīng)胸前入路組中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃數(shù)量的比較

2.3.4 術(shù)后引流量 5項研究對比了經(jīng)口腔前庭組與經(jīng)胸前入路組的術(shù)后引流量。各研究數(shù)據(jù)異質(zhì)性較大(I2=95%)，采用隨機效應模型，Meta分析結(jié)果顯示，經(jīng)口腔前庭組術(shù)后引流量少于經(jīng)胸前入路組，差異有統(tǒng)計學意義[WMD=-9.85，95%CI(-17.82，-1.88)，P=0.02]，見圖5。

圖5 經(jīng)口腔前庭組與經(jīng)胸前入路組術(shù)后引流量的比較

2.3.5 住院時間 6項研究對比了經(jīng)口腔前庭組與經(jīng)胸前入路組的住院時間。各研究數(shù)據(jù)異質(zhì)性較大(I2=96%)，采用隨機效應模型，Meta分析結(jié)果顯示，兩組住院時間差異無統(tǒng)計學意義[WMD=0.41，95%CI(-0.59，1.41)，P=0.42]，見圖6。

圖6 經(jīng)口腔前庭組與經(jīng)胸前入路組住院時間的比較

2.3.6 術(shù)后感染 3項研究對比了經(jīng)口腔前庭組與經(jīng)胸前入路組術(shù)后感染率。各研究數(shù)據(jù)異質(zhì)性較小(I2=0)，采用固定效應模型，Meta分析結(jié)果顯示，兩組術(shù)后感染率差異無統(tǒng)計學意義[OR=2.94，95%CI(0.56，15.49)，P=0.20]，見圖7。

圖7 經(jīng)口腔前庭組與經(jīng)胸前入路組術(shù)后感染的比較

2.3.7 術(shù)后手足麻木(甲狀旁腺損傷) 3項研究對比了經(jīng)口腔前庭組與經(jīng)胸前入路組術(shù)后手足麻木的發(fā)生率。各研究數(shù)據(jù)異質(zhì)性較小(I2=0)，采用固定效應模型，Meta分析結(jié)果顯示，兩組術(shù)后手足麻木發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義[OR=0.59，95%CI(0.14，2.43)，P=0.46]，見圖8。

圖8 經(jīng)口腔前庭組與經(jīng)胸前入路組術(shù)后手足麻木(甲狀旁腺損傷)的比較

2.3.8 術(shù)后飲水嗆咳(喉上神經(jīng)損傷) 3項研究對比了經(jīng)口腔前庭組與經(jīng)胸前入路組術(shù)后飲水嗆咳的發(fā)生率。各研究數(shù)據(jù)異質(zhì)性較小(I2=0)，采用固定效應模型，Meta分析結(jié)果顯示，兩組術(shù)后飲水嗆咳發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義[OR=5.22，95%CI(0.87，31.23)，P=0.07]，見圖9。

圖9 經(jīng)口腔前庭組與經(jīng)胸前入路組術(shù)后飲水嗆咳(喉上神經(jīng)損傷)的比較

2.3.9 術(shù)后喉返神經(jīng)損傷 4項研究對比了經(jīng)口腔前庭組與經(jīng)胸前入路組術(shù)后喉返神經(jīng)損傷的發(fā)生率。各研究數(shù)據(jù)異質(zhì)性較小(I2=0)，采用固定效應模型，Meta分析結(jié)果顯示，兩組術(shù)后喉返神經(jīng)損傷發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義[OR=0.47，95%CI(0.09，2.65)，P=0.40]，見圖10。

圖10 經(jīng)口腔前庭組與經(jīng)胸前入路組術(shù)后喉返神經(jīng)損傷的比較

2.3.10 CO2氣體栓塞 2項研究對比了經(jīng)口腔前庭組與經(jīng)胸前入路組CO2氣體栓塞的發(fā)生率。各研究數(shù)據(jù)異質(zhì)性較小(I2=0)，采用固定效應模型，Meta分析結(jié)果顯示，兩組CO2氣體栓塞發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義[OR=2.94，95%CI(0.30，28.94)，P=0.35]，見圖11。

圖11 經(jīng)口腔前庭組與經(jīng)胸前入路組CO2氣體栓塞的比較

2.4 敏感性分析及發(fā)表偏倚 在納入的觀察結(jié)局指標中，3項結(jié)局指標異質(zhì)性較高(中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃數(shù)量、術(shù)后引流量、住院時間)，逐篇排除文獻中各研究指標進行敏感性分析，顯示研究結(jié)果仍穩(wěn)定。由于納入文獻數(shù)量僅7篇，不足10篇，因而未能繪制漏斗圖進行發(fā)表偏倚評估。

3 討 論

由于傳統(tǒng)開放甲狀腺切除術(shù)后通常會在患者頸部留下“自縊式”瘢痕，給患者及其家屬在生活與心理上帶來一定負擔[15]，腔鏡甲狀腺手術(shù)提供了另一種可供選擇的術(shù)式，同時一定程度上減輕了手術(shù)瘢痕給患者帶來的困擾。經(jīng)口腔前庭入路通過人體自然孔道，真正意義上實現(xiàn)了人體表面無瘢痕，美容效果較好[16]。經(jīng)胸前入路則是利用乳暈的深色掩飾手術(shù)瘢痕，是目前所公認的、首選、使用最多的腔鏡甲狀腺切除手術(shù)入路[17-18]。兩種入路方式目前均已廣泛應用于臨床且各有千秋，因此我們收集了兩種術(shù)式比較的相關(guān)研究進行Meta分析，以更系統(tǒng)地評估兩種術(shù)式的臨床療效。

本研究結(jié)果顯示，經(jīng)口腔前庭組術(shù)中出血量少于經(jīng)胸前入路組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，分析原因可能是經(jīng)胸前入路建立操作空間時需由雙側(cè)乳暈與乳房連線處開始至頸前部止，空間隧道明顯長于經(jīng)口腔前庭入路，并且經(jīng)胸前入路需建立兩個手術(shù)操作空間，即頸前區(qū)、胸前區(qū)，但經(jīng)口腔前庭時只需分離頸前區(qū)即可，因此經(jīng)胸前入路分離的皮瓣面積明顯增多，損傷血管的可能性也增大，從而導致術(shù)中出血量較多。另一方面，經(jīng)胸前入路的三處手術(shù)切口距離相對較遠，而口腔入路在不侵及富有血管的舌底組織的情況下，在下頜骨前即可完成所有切口，切口所致?lián)p傷范圍小[12,19-20]。經(jīng)口腔前庭組術(shù)后引流量少于經(jīng)胸前入路組，差異有統(tǒng)計學意義，分析原因除上述游離皮瓣范圍大于經(jīng)口腔前庭入路導致出血及滲液增多外，由于體內(nèi)引流管潛行長度較長，也增加了機體對引流管的排異反應，使術(shù)后引流量增加[21]。本研究中，經(jīng)口腔前庭組中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃數(shù)量多于經(jīng)胸前入路組，差異有統(tǒng)計學意義，分析原因可能是經(jīng)胸前入路由于胸骨柄、鎖骨的遮攔，在甲狀腺淋巴結(jié)清掃時存在視野盲區(qū)[22-23]，且術(shù)前考慮存在上縱隔、鎖骨后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時，則為該入路的絕對禁忌[24]。而經(jīng)口腔前庭入路在手術(shù)視野中兩側(cè)居中對稱，術(shù)野由頭側(cè)朝向足側(cè)，不存在胸骨后、鎖骨后視野盲區(qū)，可比較徹底地清掃中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)[25]，尤其近胸腺處低位淋巴結(jié)的清掃更具優(yōu)勢[26]。此外，由于需要連接腔鏡系統(tǒng)、轉(zhuǎn)換使用各能量平臺及從較小切口取出標本，可能耗費更多時間[27]，腔鏡甲狀腺切除術(shù)的手術(shù)時間可能長于開放手術(shù)，但對于同為腔鏡操作下的手術(shù)，本研究結(jié)果表明，經(jīng)口腔前庭入路與經(jīng)胸前入路的手術(shù)時間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。此外，本研究結(jié)果還表明，兩組在住院時間及手足麻木(甲狀旁腺損傷)、飲水嗆咳(喉上神經(jīng)損傷)、喉返神經(jīng)損傷等術(shù)后并發(fā)癥方面差異亦無統(tǒng)計學意義。腔鏡手術(shù)使用高清攝像技術(shù)，擴大了手術(shù)視野，使圖像顯示更清晰，明顯放大了術(shù)區(qū)鄰近的血管、神經(jīng)及甲狀旁腺組織，手術(shù)操作時方便對細小血管、神經(jīng)及其分支的辨別并加以保護，減少了術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生[20]。雖然經(jīng)口腔前庭入路使頸部甲狀腺手術(shù)的Ⅰ類切口升級為Ⅱ類切口，口腔內(nèi)細菌進入術(shù)區(qū)的可能較大，提高了術(shù)后感染風險，但圍術(shù)期漱口水及抗生素的預防使用，可降低術(shù)后感染風險。本研究結(jié)果表明，經(jīng)口腔前庭組與經(jīng)胸前入路組在術(shù)后感染方面差異無統(tǒng)計學意義。此外，Wang等[28]進行的一項隨機對照試驗結(jié)果亦顯示，經(jīng)口腔入路與經(jīng)胸前入路在手術(shù)時間、術(shù)中出血量、總住院時間、住院總費用方面差異無統(tǒng)計學意義；兩組均未出現(xiàn)術(shù)后感染及喉返神經(jīng)、喉上神經(jīng)、甲狀旁腺功能損傷，說明經(jīng)口腔前庭入路與經(jīng)胸前入路的安全性無明顯差異。因此，對于符合腔鏡手術(shù)原則的分化型甲狀腺癌，兩種術(shù)式均是安全、有效的。

本篇Meta分析的局限性：(1)所納入文獻均為臨床回顧性研究且樣本量較少，缺乏隨機對照實驗，影響研究數(shù)據(jù)質(zhì)量；(2)納入文獻不全面，未納入機器人輔助下腔鏡手術(shù)的相關(guān)文獻，有選擇偏倚的可能；(3)對于分化型甲狀腺癌的臨床分期未進行限定，各研究間可能存在異質(zhì)性；(4)研究地點及人群均為中國境內(nèi)，研究結(jié)果在世界范圍內(nèi)不具有通用性；(5)缺乏長期隨訪的指標數(shù)據(jù)；(6)手術(shù)操作人員的經(jīng)驗技巧對手術(shù)結(jié)果產(chǎn)生的影響不可避免。

綜上所述，經(jīng)口腔前庭與經(jīng)胸前入路行腔鏡甲狀腺手術(shù)治療分化型甲狀腺癌均是安全、有效的；經(jīng)口腔前庭入路在中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃方面具有一定優(yōu)勢。此外，有研究表明，在術(shù)后滿意度、術(shù)后視覺模擬疼痛評分及溫哥華瘢痕評定量表評分[29-30]中，經(jīng)口腔前庭組優(yōu)于胸前入路組[9,12-13]。對于有強烈美容要求的患者，可首選經(jīng)口腔前庭手術(shù)。然而，由于本研究及所納入文獻具有一定局限性，因此，我們需要更多高質(zhì)量、大樣本量的隨機對照試驗進一步評估兩種術(shù)式的療效。