周志聰，朱傳瑞，關(guān)毅，許偉鵬，韓莎莎，柳國(guó)勝

（1.暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院 新生兒科，廣東 廣州 510630；2.深圳市羅湖區(qū)婦幼保健院 兒科，廣東 深圳 518019）

Beckwith-Wiedemann綜合征（Beckwith-Wiedemann syndrome，BWS）是一種過度發(fā)育疾病，具有一系列的臨床表現(xiàn)，在近期發(fā)表的歐盟專家共識(shí)中被定義為Beckwith-Wiedemann譜系疾?。˙eckwith-Wiedemann spectrum，BWSp）［1］。該共識(shí)提出了BWSp評(píng)分系統(tǒng)，將BWS癥狀分為主要癥狀和次要癥狀。主要癥狀包括巨舌、臍疝、偏側(cè)過度生長(zhǎng)、腎母細(xì)胞瘤、高胰島素血癥等，每個(gè)記2分；次要癥狀包括出生體質(zhì)量＞均值的2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差、面部單純紅斑、短暫性低血糖、典型BWS相關(guān)性腫瘤、腹腔器官腫大、臍疝等，每個(gè)記1分。合計(jì)總分≥2分者需要進(jìn)行基因檢測(cè)以明確診斷，總分≥4分則可診斷為BWSp［1］。BWS是一種常見的基因印記疾病，主要由染色體11p15.5-11p15.4區(qū)域的遺傳或表觀遺傳缺陷引起，其分子學(xué)診斷主要依賴于多重連接探針擴(kuò)增技術(shù)［1］。染色體11p15.5的嵌合型節(jié)段性單親二倍體占BWS患者基因表型的20%，可以導(dǎo)致胰島素樣生長(zhǎng)因子2基因的過度表達(dá)以及細(xì)胞周期抑制基因的沉默，進(jìn)而出現(xiàn)一系列臨床癥狀［1-2］。據(jù)報(bào)道，該基因型有更高的腫瘤患病風(fēng)險(xiǎn)（16%），且腫瘤類型多樣［1，3-4］。

血管瘤是嬰幼兒最常見的血管腫瘤，目前發(fā)病機(jī)制不清，可能與多能干細(xì)胞對(duì)缺氧以及對(duì)來自腎素-血管緊張素系統(tǒng)刺激的異常反應(yīng)有關(guān)［5］，主要通過口服普萘洛爾進(jìn)行保守治療［6］。BWS患兒有較高的腫瘤患病風(fēng)險(xiǎn)，但目前不認(rèn)為血管瘤與BWS有關(guān)［7］。本文介紹了1例BWS合并血管瘤患兒的診治及隨訪經(jīng)過，旨在提高臨床醫(yī)生對(duì)本病的認(rèn)識(shí)。

1 病例資料

患兒，男，39+周，于外院剖宮產(chǎn)出生。患兒為第1胎、第1產(chǎn)，無胎兒宮內(nèi)窘迫，無窒息復(fù)蘇史，Apgar評(píng)分1 min 8分，5 min 9分，10 min 10分，出生體質(zhì)量5 400 g。生后1 h血糖為0，反復(fù)給予口服葡萄糖、喂奶 后，血 糖 仍 頻 繁 下 降， 血 糖 波 動(dòng) 于0～3.2 mmol·L-1。生后1 d，因反復(fù)低血糖轉(zhuǎn)入暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院新生兒重癥監(jiān)護(hù)室。

母親孕產(chǎn)史：孕期體健，規(guī)律產(chǎn)檢，否認(rèn)妊娠糖尿病，無創(chuàng)基因檢查顯示低風(fēng)險(xiǎn)。孕晚期胎兒超聲檢查提示胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)過快。否認(rèn)家族遺傳病史。

入院查體：體質(zhì)量5 200 g，身長(zhǎng)54 cm，頭圍36 cm。神志清楚，反應(yīng)可，皮膚輕度黃染。右側(cè)肩胛區(qū)可觸及一大小約3 cm×3 cm腫物，邊界清，質(zhì)軟，無波動(dòng)感。舌腫大，凸出。前囟平軟，大小約0.2 cm×0.2 cm。心音有力，律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音；雙肺呼吸音清。腹膨隆，臍部膨出，肝肋下5 cm，質(zhì)軟，脾肋下2 cm，質(zhì)軟。四肢肌張力稍高，右側(cè)肢體較左側(cè)粗大。見圖1。

圖1 患者圖像

輔助檢查：床旁彩超提示肝大，左腎腎盂增寬，右側(cè)肩胛皮下實(shí)性占位，性質(zhì)待排。入院當(dāng)天以及生后8 d出現(xiàn)低血糖，測(cè)得患兒血漿胰島素分別為10.5 mIU·L-1與32.97 mIU·L-1，提示存在高胰島素血癥。血常規(guī)以及其他激素測(cè)定未見明顯異常。

疾病診斷：根據(jù)BWSp評(píng)分系統(tǒng)，該患兒評(píng)分為10分，被診斷為BWS。收集患兒及其父母的血液進(jìn)行基因檢測(cè)，拷貝數(shù)異常及相關(guān)單核苷酸多態(tài)性微陣列分析顯示，患兒11號(hào)染色體11p15.5p15.4有至少2.72 Mb區(qū)域是嵌合的父源性單親二倍體，為新發(fā)突變。該單親二倍體區(qū)域父源和母源的等位基因比例約為83∶17。見圖2。該基因檢測(cè)結(jié)果從分子學(xué)上確認(rèn)了BWS診斷。

圖2 染色體純合區(qū)間圖譜顯示該患兒11號(hào)染色體部分區(qū)域?yàn)楦冈葱詥斡H二倍體

治療過程：入院后患兒仍反復(fù)出現(xiàn)低血糖，給予腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)聯(lián)合腸外營(yíng)養(yǎng)維持血糖，并根據(jù)血糖情況調(diào)整葡萄糖輸注速率，當(dāng)患兒血糖低于2.6 mmol·L-1時(shí)，立即給予質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%的葡萄糖注射液2 mL·kg-1靜脈推注。生后2 d患兒血糖趨于穩(wěn)定。出生后8 d，葡萄糖輸注速率逐步下調(diào)至4 mg·kg-1·min-1，喂養(yǎng)量為每3 h 80 mL，患兒再次出現(xiàn)低血糖情況，再次提高葡萄糖輸注速率并安裝皮下持續(xù)血糖監(jiān)測(cè)設(shè)備，持續(xù)血糖監(jiān)測(cè)，指導(dǎo)營(yíng)養(yǎng)液速率調(diào)整。監(jiān)測(cè)患兒血糖持續(xù)維持良好后，再逐步下調(diào)葡萄糖輸注速率，最終于生后22 d停止腸外營(yíng)養(yǎng)，于生后24 d出院。

隨訪情況：出院后，患兒背部腫物緩慢增大，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院隨訪并完善彩超檢查，提示右背部淺筋膜層實(shí)性腫塊，大小約42 mm×25 mm×14 mm，血管信號(hào)豐富，考慮為皮下血管瘤合并血管畸形。從3月齡起，開始為期1 a的口服普萘洛爾治療，治療后血管瘤消失。6月齡時(shí)，為了追求更好的外觀，患兒接受舌頭縮減術(shù)，術(shù)后恢復(fù)良好?；純簩W(xué)步時(shí)，家屬遵醫(yī)囑予左足加墊2 cm增高墊，以平衡下肢的長(zhǎng)短差異?；純耗壳耙?歲2個(gè)月，體質(zhì)量17 kg，身高94 cm，行為與智力發(fā)育與同齡人無異。未出現(xiàn)血管瘤、低血糖復(fù)發(fā)情況，可正常行走，右下肢仍較左下肢長(zhǎng)2 cm?；純好?個(gè)月接受1次腹部超聲檢查以篩查腫瘤。

2 討論

本文報(bào)道了1例BWS患兒的診治經(jīng)過及2 a隨訪結(jié)果。目前僅有5例BWS合并血管瘤的個(gè)案報(bào)道，而且本例患兒是第1位來自中國(guó)的患者。

Macchiaiolo等［7］報(bào)道了1例基因型為父源性單親二倍體的意大利BWS患者，在2月齡時(shí)，出現(xiàn)了彌漫性肝血管瘤。Francisco等［8］報(bào)道了1例來自波蘭的患者，合并有喉、肺、肝和腋窩的多發(fā)血管瘤。以上2個(gè)病例經(jīng)普萘洛爾治療后好轉(zhuǎn)［7-8］。此外，還有3例分別來自馬來西亞、美國(guó)、阿根廷的BWS合并孤立血管瘤的案例，均為術(shù)后或尸檢確診［9-11］。BWS患者有較高的腫瘤風(fēng)險(xiǎn)，在診斷惡性腫瘤時(shí)，應(yīng)注意與血管瘤鑒別。目前，BWS是否會(huì)增加患血管瘤的風(fēng)險(xiǎn)仍未有定論，需要進(jìn)行更深入的研究以避免不適當(dāng)?shù)闹委煛?/p>

新生兒低血糖與遠(yuǎn)期的神經(jīng)發(fā)育不良有關(guān)，這使得血糖監(jiān)測(cè)成為BWS管理的重要內(nèi)容［1，12］。本例患兒反復(fù)出現(xiàn)低血糖，需要持續(xù)監(jiān)測(cè)血糖。然而，頻繁的足底穿刺會(huì)給患兒帶來巨大的痛苦，遠(yuǎn)期可能影響新生兒的大腦皮層發(fā)育［13］。為了解決這一困難，本案例采用皮下持續(xù)血糖監(jiān)測(cè)設(shè)備，為患兒提供一種更為無痛、高效的血糖監(jiān)測(cè)方式。

1項(xiàng)涉及26例父源性單親二倍體的BWS患者的研究顯示，該基因型高胰島素血癥更為嚴(yán)重，大多數(shù)患者經(jīng)二氮嗪治療無效，50%患者需要胰腺次全切除［14］。本案例中，患兒入院當(dāng)天及生后8 d均出現(xiàn)了嚴(yán)重的低血糖，并伴有高胰島素血癥，但由于醫(yī)療條件限制，未能給予二氮嗪治療，直至生后9 d患兒血糖才逐步趨于穩(wěn)定。因此，對(duì)于該基因型患兒，需要更加警惕低血糖反復(fù)出現(xiàn)的情況。

綜上所述，血管瘤需要與傳統(tǒng)的BWS相關(guān)腫瘤進(jìn)行鑒別。另外，可使用皮下持續(xù)血糖監(jiān)測(cè)設(shè)備對(duì)反復(fù)低血糖的BWS患者進(jìn)行血糖監(jiān)測(cè)。