趙海秋，盧潤青，謝新生，萬鼎銘，姜中興，何飛，劉珍珍，樊冀鑫，郭榮

（鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 血液內(nèi)科，河南 鄭州 450052）

復(fù)發(fā)/難治性急性白血病（relapsed/refractory acute leukemia，R/R-AL）患者預(yù)后差，長期存活率低。傳統(tǒng)的挽救性化療緩解率較低，同時因患者原發(fā)耐藥、藥物累積毒性作用及器官功能衰退等原因限制了治療方案的選擇。因此，探索高效且不良反應(yīng)少的誘導(dǎo)方案是改善此類患者預(yù)后的首要前提。CD38廣泛表達(dá)于漿細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和髓系細(xì)胞，以CD38為靶點(diǎn)的達(dá)雷妥尤單抗（daratumumab，Dara）在R/R多發(fā)性骨髓瘤中顯示出很好的臨床療效和良好的安全性［1］。Dara具有多種作用機(jī)制，通過補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性、抗體依賴性細(xì)胞毒性、抗體依賴性細(xì)胞吞噬作用、程序性細(xì)胞死亡、酶活性調(diào)節(jié)和免疫調(diào)節(jié)活性等同時靶向腫瘤細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境［2］。國外已有文獻(xiàn)報道Dara對R/R-AL患者安全有效［3］，國內(nèi)僅見個案報道［4-5］。本研究應(yīng)用Dara治療7例R/R-AL患者，其中3例難治急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）為國內(nèi)外首次報道。

1 資料與方法

1.1 病例資料7例R/R-AL患者均為鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液科2019年1月至2021年6月收治的住院患者。其中男5例，女2例，中位年齡21（17～52）歲；AML患者3例，B系急性淋巴細(xì)胞白血病（B-cell acute lymphoblastic leukemia，B-ALL）2例，T系急性淋巴細(xì)胞白血?。═-cell acute lymphoblastic leukemia，T-ALL）2例。根據(jù)世界衛(wèi)生組織2016前體淋巴細(xì)胞腫瘤分類進(jìn)行診斷，難治和復(fù)發(fā)患者的診斷標(biāo)準(zhǔn)參見文獻(xiàn)［6-7］，其中難治患者3例，復(fù)發(fā)患者4例。異基因造血干細(xì)胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT）后復(fù)發(fā)患者1例，嵌合抗原受體T細(xì)胞（chimeric antigen receptor-T cell，CAR-T）治療后復(fù)發(fā)1例，經(jīng)allo-HSCT及CAR-T治療后多次復(fù)發(fā)患者1例，髓外復(fù)發(fā)1例。7例患者治療前均存在CD38表達(dá)，中位表達(dá)量91%（50%～100%）；接受Dara治療前的中位病程為15（2～65）個月；曾接受8（2～18）個療程的化療。7例患者基本資料見表1。本研究符合《赫爾辛基宣言》。

表1 7例R/R-AL患者的臨床資料

1.2 治療方案單藥使用Dara（Cilag AG，國藥準(zhǔn)字S20190030）的劑量為16 mg·kg-1，每周1次。聯(lián)合用藥時Dara的劑量為8 mg·kg-1，每周1次。一般情況較差患者采用小劑量Dara（100 mg），每周1次。給藥前均給予靜脈糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥、解熱鎮(zhèn)痛藥預(yù)防輸注反應(yīng)。給藥期間根據(jù)患者有無輸注反應(yīng)調(diào)整輸注速率，如出現(xiàn)常見不良反應(yīng)術(shù)語評定標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE 5.0版）3級及以上則停藥［8］。

1.3 隨訪總生存期（overall survival，OS）定義為患者第1次使用Dara至死亡或隨訪結(jié)束的時間。隨訪截止2021年12月1日，中位隨訪時間為2（1～13）個月。

1.4 療效評價療效分析標(biāo)準(zhǔn)參照張之南等［9］主編的《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》（第3版）。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效及轉(zhuǎn)歸7例患者接受4（1～6）次Dara治療。5例（71.4%）患者接受Dara聯(lián)合化療，1例（14.3%）患者接受Dara聯(lián)合全反式維甲酸（all-trans retinoic acid，ATRA），1例（14.3%）患者采用Dara單藥治療。1例（14.3%）患者獲得完全緩解（complete remission，CR），3例（42.9%）患者獲得部分緩解（partial remission，PR），總有效率為57.2%。2例（28.6%）患者未緩解（non-remission，NR），1例患者維持CR。截至隨訪結(jié)束，1例患者存活，6例患者死亡。7例患者經(jīng)Dara治療后疾病狀態(tài)見圖1。

圖1 7例患者接受Dara治療后的疾病狀態(tài)

3例AML患者均采用Dara聯(lián)合化療，其中2例為經(jīng)2個療程標(biāo)準(zhǔn)方案誘導(dǎo)無效的難治患者，1例為緩解后晚期髓外多處（縱隔、心包及肺部）復(fù)發(fā)患者。1例難治患者（例2）經(jīng)2個劑量Dara治療后達(dá)CR且現(xiàn)無病生存11個月；1例髓外復(fù)發(fā)患者（例1）因一般情況較差接受小劑量Dara治療，2個劑量后心包積液量減少，胸悶癥狀改善，復(fù)查CT示縱隔淋巴結(jié)較前縮小，評估為PR；1例難治患者（例3）NR；AML患者中總有效率為66.7%。2例B-ALL患者分別為allo-HSCT（例6）及CAR-T（例7）治療后復(fù)發(fā)。例7經(jīng)1個劑量Dara治療后CD38表達(dá)轉(zhuǎn)陰，2個劑量Dara治療后骨髓微小殘留?。╩inimal residual disease，MRD）下降90.2%，評估為PR，但患者因經(jīng)濟(jì)原因未繼續(xù)治療，導(dǎo)致病情快速進(jìn)展。例6移植前多次復(fù)發(fā)，挽救性移植后3個月再次復(fù)發(fā)，采用Dara聯(lián)合ATRA，1個劑量后CD38轉(zhuǎn)陰，病情持續(xù)進(jìn)展后死亡。2例T-ALL患者，其中例4患者allo-HSCT后復(fù)發(fā)，CAR-T治療后再次髓外復(fù)發(fā)，患者一般情況差，東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評分≥2分，單藥Dara 3個劑量后復(fù)查CT示淋巴結(jié)及軟組織包塊縮小，評估為PR，后因重癥肺炎死亡。1例難治T-ALL患者誘導(dǎo)緩解后因合并骨膿腫、敗血癥及重癥肺炎不能耐受鞏固化療，采用Dara聯(lián)合小劑量化療維持CR，Dara停藥后6個月疾病復(fù)發(fā)伴感染加重死亡。

2.2 不良反應(yīng)不良反應(yīng)主要為輸注相關(guān)反應(yīng)和感染。首次治療時，3例（42.9%）患者出現(xiàn)輸注相關(guān)反應(yīng)，其中1例患者開始輸注2 h出現(xiàn)咳嗽，1例患者于輸注1 h出現(xiàn)寒戰(zhàn)和發(fā)熱，1例患者輸注1.5 h出現(xiàn)咽喉刺激。上述輸注相關(guān)不良反應(yīng)為1～2級，調(diào)整輸液速率后均緩解，無患者終止治療。2例（28.6%）患者Dara給藥前存在感染，給藥后感染加重。例4患者既往分別經(jīng)過allo-HSCT、CAR-T及PD-1單抗治療，一般情況較差，Dara給藥前存在肺部混合感染（巨細(xì)胞病毒及白念珠菌），4個劑量治療后肺部感染進(jìn)展，肺泡灌洗液宏基因組測序檢出肺炎克雷伯桿菌、鮑曼不動桿菌、白念珠菌及巨細(xì)胞病毒，且巨細(xì)胞病毒基因拷貝數(shù)持續(xù)增長，后因呼吸衰竭死亡。例5患者接受Dara治療前存在骨膿腫（耐藥肺炎克雷伯桿菌）、敗血癥及重癥肺炎，后因疾病復(fù)發(fā)伴感染加重死亡。不良反應(yīng)見表2。

表2 達(dá)雷妥尤單抗的不良反應(yīng)［n（%）］

3 討論

R/R-AL預(yù)后較差，尚無統(tǒng)一的治療方案。強(qiáng)烈化療雖能使少部分患者達(dá)到CR，但治療相關(guān)病死率也隨之升高。目前，靶向免疫治療迅速發(fā)展，其以相對高效、低毒的特性拓寬了患者的治療選擇。本研究回顧性分析7例接受Dara治療的R/R-AL患者臨床資料，初步發(fā)現(xiàn)Dara可成功誘導(dǎo)難治AML達(dá)CR并維持較長的無病生存期，同時可能對髓外病變產(chǎn)生抗腫瘤作用。

大多數(shù)AML細(xì)胞高表達(dá)CD38，與形態(tài)學(xué)和遺傳學(xué)特征無關(guān)。近期研究表明AML進(jìn)展與骨髓中大量炎癥因子釋放相關(guān)，CD38可能參與炎癥因子的釋放、黏附和遷移［10］。在AML動物模型中有研究證實(shí)抑制CD38可顯著降低腫瘤負(fù)擔(dān)［11］，但臨床經(jīng)驗(yàn)有限，Cui等［12］在移植后復(fù)發(fā)AML患者中開展CD38靶向的CAR-T治療，納入6例患者，其中4例獲得CR，同時安全性良好。本研究中例2患者采用Dara聯(lián)合化療快速獲得CR且維持長期緩解狀態(tài)，值得注意的是，該患者為本研究中年齡最大者，且Dara用量僅為標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)劑量的1/4。此外，推測Dara誘導(dǎo)效果良好可能與其病程較短、未經(jīng)多線挽救治療相關(guān)。對于CD38弱表達(dá)的部分AML患者，有研究指出ATRA可顯著上調(diào)CD38表達(dá)，并增強(qiáng)Dara介導(dǎo)的細(xì)胞毒性［13］，可考慮將二者有益結(jié)合作為治療R/R-AML的新策略。

在B-ALL中，allo-HSCT和CAR-T細(xì)胞療法改善了多數(shù)患者預(yù)后，但多次復(fù)發(fā)B-ALL患者的治療選擇非常有限。Zhang等［14］報道1例移植后復(fù)發(fā)B-ALL患者，供體淋巴細(xì)胞輸注及CAR-T治療無效，在單藥Dara治療16周后，獲得MRD陰性的緩解，且在未行維持治療的情況下持續(xù)CR達(dá)12周。Ganzel等［15］報道1例多次復(fù)發(fā)Ph陽性B-ALL患者，先后經(jīng)二次移植及CAR-T治療，期間持續(xù)口服達(dá)沙替尼效果差，采用Dara聯(lián)合長春新堿及普那替尼獲得CR且BCR-ABL轉(zhuǎn)陰。對于移植后復(fù)發(fā)B-ALL且CD19、CD20和CD22表達(dá)缺失者，有研究報告維奈克拉聯(lián)合Dara可獲得持久分子學(xué)緩解［16］。上述報道均指出Dara可誘導(dǎo)R/R B-ALL達(dá)深層次緩解。本研究中2例B-ALL患者，分別為allo-HSCT及CAR-T治療后復(fù)發(fā)，后者經(jīng)2個劑量Dara治療后MRD下降90.2%，顯示出Dara快速有效的抗腫瘤作用，但患者因經(jīng)濟(jì)原因中斷治療，未觀察到進(jìn)一步的療效。另1例患者病史5 a余，曾接受多線治療，移植前多次復(fù)發(fā)且挽救性移植后3個月再次復(fù)發(fā)，提示腫瘤負(fù)荷高可能是其挽救無效的原因。

研究發(fā)現(xiàn)T-ALL細(xì)胞表面CD38過度表達(dá)，且經(jīng)多種藥物治療后仍穩(wěn)定表達(dá)［17］。近期一些病例報告表明Dara單藥能夠使移植后復(fù)發(fā)ALL患者獲得長期的MRD陰性緩解［18-19］。本研究中例4為T-ALL患者，先后經(jīng)歷allo-HSCT后復(fù)發(fā)，CAR-T治療后再次復(fù)發(fā)，單藥Dara治療后淋巴結(jié)及軟組織包塊較前縮小，結(jié)合例1髓系肉瘤患者治療后PR，提示Dara可能在髓外病變中有效。除了靶向抗腫瘤活性，Dara同時具有廣泛的免疫調(diào)節(jié)作用。研究指出CD38廣泛表達(dá)于調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、調(diào)節(jié)性B細(xì)胞及髓系來源抑制細(xì)胞，參與形成抑制性腫瘤微環(huán)境，從而誘導(dǎo)免疫逃逸［20］。因此Dara可能適用于其他惡性腫瘤，目前已經(jīng)有針對肺癌、食管癌、肝癌、黑色素瘤、膠質(zhì)瘤和宮頸癌的研究，提出阻斷上述實(shí)體腫瘤中的CD38可發(fā)揮抗腫瘤作用［21］。

Dara治療后CD38表達(dá)下調(diào)或轉(zhuǎn)陰在骨髓瘤中很常見，其機(jī)制尚不明確，一種推測是針對靶向免疫治療的表觀遺傳學(xué)“逃避”機(jī)制，從而產(chǎn)生繼發(fā)耐藥［22］。研究報道1例復(fù)發(fā)骨髓瘤患者使用Dara有效后CD38表達(dá)轉(zhuǎn)陰，停藥6個月時病情進(jìn)展伴CD38表達(dá)上調(diào)，Dara再次使用1療程后M蛋白降低56%，提示該下調(diào)為暫時性且再次使用Dara仍然有效［23］。由于Dara對直接抗球蛋白試驗(yàn)的干擾可持續(xù)2～6個月［24］，說明Dara在血清中可存在長達(dá)6個月，因此CD38的短暫下調(diào)可能是Dara治療有效的結(jié)果。除了CD38的差異表達(dá)，其他腫瘤相關(guān)因素如遺傳異常、激活的信號通路以及腫瘤微環(huán)境共同影響臨床療效［25］。如前所述，Dara也可通過調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境以增強(qiáng)抗腫瘤反應(yīng)。此外，如何提高和恢復(fù)腫瘤細(xì)胞對Dara的敏感性值得進(jìn)一步研究。

安全性評估顯示，Dara的不良反應(yīng)較少，以Ⅰ～Ⅱ級的輸注反應(yīng)為主，調(diào)整輸液速度后均可緩解。需要注意的是，本研究中2例患者使用Dara前合并復(fù)雜耐藥菌感染，一般情況較差，ECOG評分≥2分，使用Dara后感染進(jìn)一步加重。據(jù)報道，Dara在骨髓瘤患者治療中感染發(fā)生率為28.3%［26］，在系統(tǒng)性輕鏈型淀粉樣變性患者中Ⅲ級以上感染發(fā)生率為30%［27］，與本研究一致。因此，臨床使用Dara需強(qiáng)調(diào)對感染的預(yù)防。

本研究中患者的OS相對較低，部分原因在于多數(shù)患者既往接受過多線治療，一般情況較差，腫瘤負(fù)荷較高，且Dara用量低于標(biāo)準(zhǔn)劑量。即使如此，在單藥或聯(lián)合化療輸注2～6次后，部分患者仍可獲得緩解，且有趣的是，在髓外病變的患者中也存在緩解。綜上，本研究認(rèn)為R/R-AL患者早期挽救性使用Dara聯(lián)合化療有利于疾病緩解，腫瘤負(fù)荷較低者可考慮單藥搶先治療，此外，Dara在髓外病變中的抗腫瘤作用值得進(jìn)一步探討。