葉芷希

（上海市黃浦區(qū)香山中醫(yī)醫(yī)院，上海 200025）

氯硝西泮為苯二氮卓類抗癲癇藥，具有廣譜抗癲癇作用，同時(shí)還具有抗焦慮、催眠及中樞性肌肉松弛作用。作用機(jī)制為通過激動苯二氮卓受體、增強(qiáng)β-氨基丁酸能神經(jīng)的傳遞功能和突觸抑制效應(yīng)，從而達(dá)到抗焦慮失眠療效[1]。氯硝西泮常見副作用為困倦、鎮(zhèn)靜，少見的為皮疹、蕁麻疹、血管源性水腫、瘙癢和色素沉著[2]。通過查閱相關(guān)文獻(xiàn)收集氯硝西泮所致不良反應(yīng)案例，經(jīng)過整理和分析，為氯硝西泮的臨床合理應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將“氯硝西泮”“不良反應(yīng)”作為檢索詞進(jìn)行全文檢索，檢索時(shí)間為從入庫至2019 年12 月31日，對維普中國科技期刊數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)資源和中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫資源進(jìn)行檢索，共檢索案例文獻(xiàn)15 篇，提取病例19例。涉及雜志為《中國藥物依賴性雜志》、《精神醫(yī)學(xué)雜志》和《四川精神衛(wèi)生》各2 篇，《醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)》、《中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志》、《藥物不良反應(yīng)雜志》、《河北精神衛(wèi)生》、《中國藥物濫用防治雜志》、《中國臨床神經(jīng)科學(xué)》、《臨床精神醫(yī)學(xué)雜志》、《海峽藥學(xué)》、《中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用》各1 篇。

1.2 方法 剔除綜述、表達(dá)不清晰、重復(fù)案例，統(tǒng)計(jì)分析患者年齡、性別、用藥劑量、合并基礎(chǔ)疾病及聯(lián)合用藥情況、不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間、臨床癥狀、治療與預(yù)后。

2 結(jié)果

2.1 年齡與性別分布 所致ADR 中，男9例、占47.37%，女10例、占52.63%；男女比例為0.9∶1；發(fā)生ADR 年齡為14 歲～85 歲。見表1 2.2 合并基礎(chǔ)疾病及合并用藥情況 19例病例中，合并基礎(chǔ)疾病的包括肺結(jié)核、高血壓、冠心病、心絞痛、心梗死，聯(lián)合用藥包括顱通定、維生素B1、谷維素、氟哌噻噸/美利曲辛、阿司匹林、左乙拉西坦、氯氮平、美沙酮、氯米帕明、利培酮、馬普替林、多慮平、奮乃靜。

表1 患者年齡與性別分布

2.3 用藥劑量 19例病例中用藥劑量為口服0.125mg1例，1mg2例，2mg2例，4mg1例，8mg3例；肌注1mg6例；靜脈滴注1mg3例，2mg1例。

2.4 ADR 出現(xiàn)的時(shí)間分布 在19例ADR 中，ADR 出現(xiàn)最快的為10min，出現(xiàn)視物模糊、復(fù)視。最遲者為4年，出現(xiàn)肩頸不適、四肢疲乏、肌酸激酶水平顯著升高、出現(xiàn)橫紋肌溶解。ADR 發(fā)生時(shí)間不一，大多數(shù)ADR均為3d 內(nèi)發(fā)生。其中＜30min 為5例，占比26.32%；＞30min，＜1d 為7例，占比36.84%；1d～3d 為4例，占比21.05%；＞3d 為3例，占比15.79%。見表2

表2 ADR 出現(xiàn)的時(shí)間分布

2.5 ADR 累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn) 19例病例共報(bào)告ADR21例次，分布如下：神經(jīng)系統(tǒng)損害7例（33.33%），呼吸系統(tǒng)損害5例（23.81%），視覺損害3例（14.29%），全身性損害3例（14.29%），骨骼肌肉系統(tǒng)損害2例（9.52%），血液系統(tǒng)損害1例（4.76%）。其中神經(jīng)系統(tǒng)損害為癲癇大發(fā)作、意識模糊、睡行癥、譫妄；呼吸系統(tǒng)損害為急性肺水腫和呼吸抑制；視覺損害為復(fù)視和失明；全身性損害為嗜睡、發(fā)熱和過敏性休克；骨骼肌肉系統(tǒng)損害為肌無力和橫紋肌損害；血液系統(tǒng)損害為粒細(xì)胞細(xì)胞缺乏。ADR 累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)。見表3

表3 ADR 累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)

2.6 ADR 處置與轉(zhuǎn)歸 19例患者中死亡1例，患者診斷為神經(jīng)官能癥，給予氯硝西泮2mg 靜滴，聯(lián)合多慮平50mg，奮乃靜4mg，30min 后出現(xiàn)胸部肌肉顫動加重，呼吸淺快等癥狀，1h 后出現(xiàn)呼吸機(jī)麻痹和呼吸中樞抑制現(xiàn)象，經(jīng)搶救無效于次日凌晨死亡[3]。余者18例經(jīng)停藥，采取相應(yīng)措施后均預(yù)后良好。發(fā)生急性肺水腫時(shí)吸氧、濕化瓶中加30%乙醇以降低肺泡表面張力，靜注西地蘭、呋塞米，靜滴氨茶堿、地塞米松、碳酸氫鈉，靜滴青霉素慶大霉素；出現(xiàn)橫紋肌損害給予還原型谷胱甘肽靜脈滴注、輔酶Q10 口服、碳酸氫鈉口服堿化尿液；出現(xiàn)過敏性休克時(shí)給予吸氧、地塞米松靜推、葡萄糖酸鈣靜推、異丙嗪靜推、腎上腺素靜推、輸液擴(kuò)容；出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏時(shí)給予利血生、VB4口服。

3 結(jié)論

3.1 ADR 與患者的關(guān)系 本文收集氯硝西泮所致19例不良反應(yīng)，其中男9例（47.37%），女10例（52.63%），男女比例為0.9∶1。40 歲以下患者12例（63.17%），發(fā)生不良反應(yīng)以青壯年居多，這可能與案例中有5例為精神分裂癥、3例為戒毒、7例為癲癇有關(guān)，這些病例多為中青年。此外，氯硝西泮對海洛因依賴者的輕微戒斷癥狀有一定緩解作用，常作為基層單位的戒毒輔助藥品[4]。

3.2 ADR 發(fā)生與時(shí)間的關(guān)系 氯硝西泮所致19例不良反應(yīng)中，多數(shù)出現(xiàn)在3d 以內(nèi)（84.21%）。所以，初次使用氯硝西泮時(shí)，應(yīng)加強(qiáng)藥學(xué)監(jiān)護(hù)，出現(xiàn)不良反應(yīng)及時(shí)處置。

3.3 氯硝西泮與神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng) 本文收集的19例氯硝西泮不良反應(yīng)中，以神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)最為常見（7例，33.33%），主要表現(xiàn)為癲癇大發(fā)作、意識模糊、睡行癥、譫妄。意識模糊2例，1例與顱通定合用，可能與兩者均具有鎮(zhèn)靜安眠、中樞性肌肉松弛及中樞抑制作用，產(chǎn)生了協(xié)同作用有關(guān)。氯硝西泮與其他中樞抑制藥合用時(shí)可增強(qiáng)中樞神經(jīng)抑制作用，加重嗜睡、昏睡、呼吸抑制、昏迷甚至致死。與乙醇合用時(shí)，亦可增強(qiáng)中樞神經(jīng)抑制作用，應(yīng)及時(shí)調(diào)整藥物劑量。

3.4 氯硝西泮與呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng) 19例不良反應(yīng)中，急性肺水腫4例，均與氯氮平合用所致，氯氮平用藥劑量為200～300mg，氯硝西泮用藥劑量為1～8mg，用藥后3h～3d 出現(xiàn)呼吸急促、面色蒼白、口唇發(fā)紺、大汗淋漓、口腔和鼻腔涌出大量粉紅色泡沫樣痰等急性肺水腫癥狀。氯硝西泮可能增強(qiáng)了氯氮平的毒性作用，因而導(dǎo)致了急性肺水腫的發(fā)生[5]。1例呼吸抑制致死亡不良反應(yīng)，合用藥物為多慮平和奮乃靜，兩者均使氯硝西泮的蓄積現(xiàn)象增效，而且使其蛋白結(jié)合率下降，游離量增加，作用增強(qiáng)，毒性增大，以至引起呼吸抑制。

氯硝西泮在臨床使用時(shí)，藥物劑量因人而異，開始時(shí)用小劑量，每次0.5mg（1/4 片），3 次/d，3d 增加0.5～1mg（1/4～1/2 片），直到發(fā)作被控制或出現(xiàn)不良反應(yīng)為止。停藥時(shí)也應(yīng)劑量遞減，防止發(fā)作增多或誘發(fā)癲癇持續(xù)狀態(tài)。藥物相互作用欄明確指出，與中樞抑制劑合用可增加呼吸抑制作用，與成癮藥合用可增加成癮性，與抗高血壓藥合用可使降壓作用增強(qiáng)。在臨床使用時(shí)，應(yīng)注意與其他藥物的相互作用，避免出現(xiàn)藥效增強(qiáng)導(dǎo)致不良反應(yīng)或中毒的發(fā)生。