楊杏林， 王江山， 劉繼海， 朱華棟

Kounis綜合征是一種由過敏反應(yīng)介導(dǎo)的急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome, ACS)，可由食物、藥物或環(huán)境等因素誘發(fā)[1]。在發(fā)生過敏反應(yīng)時，肥大細胞可釋放多種炎癥介質(zhì)，誘發(fā)冠狀動脈平滑肌細胞痙攣，并可促使動脈粥樣硬化斑塊破裂，導(dǎo)致血栓形成，發(fā)生心肌缺血[2-3]。Kounis綜合征被分為三型：Ⅰ型為過敏反應(yīng)誘發(fā)無基礎(chǔ)病變的冠狀動脈痙攣；Ⅱ型為過敏反應(yīng)誘發(fā)存在粥樣硬化的冠狀動脈痙攣或斑塊破裂；Ⅲ型為過敏反應(yīng)導(dǎo)致的冠狀動脈支架內(nèi)血栓[4]。

過敏反應(yīng)與心肌缺血的臨床表現(xiàn)有重疊之處，如胸悶、呼吸困難、休克等，而且兩者治療存在一定矛盾，易發(fā)生誤診誤治，造成嚴重后果。在此報道1例本院成功救治的Ⅱ型Kounis綜合征，患者食用帶魚后過敏，合并胸悶，心電圖提示ST段抬高型心肌梗死(ST elevation myocardial infarction, STEMI)，之后突發(fā)室顫，經(jīng)心肺復(fù)蘇(cardiopulmonary resuscitation, CPR)和除顫后恢復(fù)自主循環(huán)，冠脈造影見左前降支閉塞，血運重建后好轉(zhuǎn)。其誘發(fā)因素不典型，初期ACS癥狀不突出，病情變化迅速，診斷及治療存在一定困難，希望通過本病例為同道救治類似患者提供經(jīng)驗。

1 病例介紹

患者男性，53歲，因“面部、軀干出現(xiàn)蕁麻疹4 h，胸悶1 h”就診北京協(xié)和醫(yī)院急診科。吸煙30年，每日約40支，未戒煙；否認高血壓、糖尿病、高脂血癥、慢性腎臟病、冠心病病史；否認早發(fā)冠心病家族史；否認食物及藥物過敏史。該患者就診前7 h食用帶魚，食魚后約3 h出現(xiàn)面部及軀干皮膚瘙癢、散在蕁麻疹，并逐漸出現(xiàn)胸悶，遂來我院急診。否認胸痛、咳嗽、呼吸困難、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等癥狀。測量生命體征平穩(wěn)：血壓 114/80 mm Hg，心率 60次/min，呼吸頻率 20次/min，指脈氧飽和度 98%(呼吸室內(nèi)空氣)。體重指數(shù)(body mass index, BMI)24.8 kg/m2。查體見患者神清語利，面部及軀干散在蕁麻疹，舌體輕度水腫，雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音及哮鳴音，心律齊，腹部無壓痛、反跳痛、肌緊張，腸鳴音4次/min。診斷急性過敏反應(yīng)，予琥珀酸氫化可的松 100 mg 靜脈輸液、氯雷他定 10 mg 口服。經(jīng)治療后患者皮疹癥狀很快消失，但仍感輕度胸悶，考慮患者存在氣道及心臟風(fēng)險，遂予留觀。

予完善心電圖(見圖1)，提示竇性心律，心率 60次/min，Ⅰ、aVL、V1-V5導(dǎo)聯(lián)ST段抬高，Ⅱ、Ⅲ、aVF導(dǎo)聯(lián)ST段壓低，R波遞增不良?？紤]STEMI，收入急診搶救室，予口服負荷劑量雙聯(lián)抗血小板藥物(阿司匹林 300 mg、替格瑞洛 180 mg)，持續(xù)心電、血壓、血氧監(jiān)測，擬完善急診冠脈造影。數(shù)分鐘后患者突發(fā)意識喪失，心電監(jiān)測提示室顫，立即予胸外按壓及球囊面罩通氣，除顫儀就位后予雙向波200 J除顫一次，之后立即繼續(xù)胸外按壓，2 min后檢查心律，患者已恢復(fù)自主循環(huán)。之后緊急完善冠脈造影，提示冠狀動脈為均衡型；左主干未見明顯狹窄及阻塞，TIMI血流Ⅲ級；左前降支(left anterior descending, LAD)自近段開始完全閉塞，TIMI血流0級(見圖2)；左旋支(left circumflex, LCX)及其分支未見斑塊及狹窄，TIMI血流Ⅲ級；右冠狀動脈(right coronary artery, RCA)全程未見明顯狹窄，中段散在斑塊，TIMI血流Ⅲ級。于LAD置入藥物洗脫支架1枚，過程順利。

圖1 病例心電圖示Ⅰ、aVL、V1-V5導(dǎo)聯(lián)ST段抬高，Ⅱ、Ⅲ、aVF導(dǎo)聯(lián)ST段壓低，R波遞增不良

圖2 病例冠脈造影示左前降支完全閉塞

術(shù)后收入心臟監(jiān)護病房，查血常規(guī)、肝腎功能、凝血均未見明顯異常，低密度脂蛋白膽固醇1.77 mmol/L，超聲心電圖提示室間隔中下段運動減低，余室壁運動未見異常。繼續(xù)予雙聯(lián)抗血小板、阿托伐他汀治療，患者胸悶癥狀緩解，生命體征平穩(wěn)。監(jiān)測心肌肌鈣蛋白I至胸悶發(fā)作后11 h達峰(84.357 μg/L，正常范圍< 0.056 μg/L)，之后逐漸下降。繼續(xù)治療3 d，考慮患者病情相對穩(wěn)定，予出院。隨訪1年，患者未再有胸悶、胸痛發(fā)作。

2 討論

本例患者食用帶魚后約3 h發(fā)生蕁麻疹、舌體水腫，急性食物過敏診斷明確。因無明確全身過敏反應(yīng)表現(xiàn)，首先加用糖皮質(zhì)激素及H2受體阻滯劑治療?；颊甙橛行貝灠Y狀，考慮不除外心臟受累，完善心電圖提示STEMI，遂予負荷劑量雙聯(lián)抗血小板藥物后擬行冠脈造影，但患者突發(fā)室顫，經(jīng)CPR和早期除顫后恢復(fù)自主循環(huán)。之后緊急完善冠脈造影，提示存在動脈粥樣硬化，LAD完全閉塞，證實該患者為Ⅱ型Kounis綜合征。予開通LAD，置入1枚支架，術(shù)后患者恢復(fù)良好。

Kounis綜合征被定義為伴隨過敏反應(yīng)的ACS，可以表現(xiàn)為冠脈痙攣、急性心肌梗死或支架內(nèi)血栓。該綜合征可發(fā)生于不同種族、性別和年齡的人群[3]，甚至包括兒童和青少年[5]。第一例與過敏反應(yīng)相關(guān)的急性心臟事件被報道于1950年，患者為49歲男性，在用青霉素油劑治療后出現(xiàn)急性心肌梗死，并伴有蕁麻疹[6]。之后陸續(xù)有文獻報道類似病例，然而直到1991年才由Kounis正式提出“過敏性心絞痛綜合征”一詞，亦稱Kounis綜合征[1]，之后該概念擴大至所有過敏介導(dǎo)的ACS[7]。該病曾被認為相對少見，Helbling等[8]的一項回顧性研究估計每年的發(fā)病率為(7.9～9.6)/10萬。一篇發(fā)表于2017年的綜述復(fù)習(xí)了當(dāng)時MEDLINE數(shù)據(jù)庫的所有文獻，發(fā)現(xiàn)僅有130 例男性和45例女性Kounis綜合征病例[3]。在過去的數(shù)年里，隨著醫(yī)務(wù)工作者對該綜合征認識的增加，更多的病例在全球范圍內(nèi)被報道。目前僅有的一項關(guān)于Kounis綜合征的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，因過敏反應(yīng)就診的急診患者中其患病率為3.4%[4]，提示該病并不罕見。

Kounis綜合征的誘因包括多種藥物，如非甾體抗炎藥[9]、抗菌藥物[10]、抗腫瘤藥[11]、造影劑[12]等，也包括環(huán)境暴露[13]、昆蟲叮咬[14]、食物[15]等因素。近年來新的誘發(fā)因素也不斷被發(fā)現(xiàn)，比如近期有注射SARS-CoV-2疫苗導(dǎo)致Ⅰ型病例的報道[16]。魚類是最常見的食物變應(yīng)原[4]，尤其是含有較多組胺的鯖科魚類，如鯖魚、金槍魚和鰹魚等，目前尚無帶魚誘發(fā)Kounis綜合征的報道。此外，文獻報道僅有25.1%的患者曾有過敏史[3]，本例患者既往亦無明確的過敏史。

目前Kounis綜合征的發(fā)病機制尚不完全清楚，一般認為參與其發(fā)生發(fā)展的主要炎癥細胞是肥大細胞[15]。變應(yīng)原刺激產(chǎn)生特異性IgE，與肥大細胞表面的高親和性IgE受體結(jié)合，之后當(dāng)變應(yīng)原擴散至肥大細胞附近時，可與IgE相互作用，導(dǎo)致細胞活化并釋放炎癥介質(zhì)，如組胺、蛋白酶、花生四烯酸產(chǎn)物和炎性細胞因子等[17]。這些介質(zhì)具有重要的心血管調(diào)節(jié)作用，包括誘發(fā)血管收縮[18]、降解斑塊纖維帽[19]、促進血小板和凝血系統(tǒng)的活化等[20]，使患者出現(xiàn)冠狀動脈痙攣、冠狀動脈內(nèi)血栓或支架內(nèi)血栓，發(fā)展為急性心肌損傷[21]。

Kounis綜合征患者可因急性心臟癥狀就診，如缺血性胸痛、胸悶、呼吸困難等，并伴有急性或慢性過敏反應(yīng)，包括皮膚瘙癢和皮疹等。急性過敏性皮膚表現(xiàn)較為常見，如急性蕁麻疹和血管性水腫；另一方面，該綜合征也可以由慢性蕁麻疹引發(fā)[22]。需注意的是，沒有皮膚表現(xiàn)并不能排除Kounis綜合征，相反可能是嚴重休克的標(biāo)志[23]——由于心輸出量減少和低血壓誘發(fā)的血管收縮，過敏性介質(zhì)可能難以到達皮膚區(qū)域產(chǎn)生作用[24]?；颊哌€可出現(xiàn)頭暈、頭痛、惡心、嘔吐、腹瀉等癥狀，以及面色蒼白、心悸、低血壓等表現(xiàn)，如果不加以治療，甚至可能發(fā)生猝死。Kounis綜合征可分為三種類型：血管痙攣性心絞痛(Ⅰ型)、急性冠狀動脈血栓(Ⅱ型)和支架內(nèi)血栓(Ⅲ型)[25]。Ⅰ型患者基礎(chǔ)冠狀動脈正常，過敏反應(yīng)誘發(fā)血管平滑肌反應(yīng)性增高以及血管內(nèi)皮功能紊亂，從而出現(xiàn)冠脈痙攣。Ⅱ型患者本身患有動脈粥樣硬化，過敏反應(yīng)可誘發(fā)斑塊侵蝕或破裂，出現(xiàn)急性心肌梗死。Ⅲ型為置入藥物洗脫支架后發(fā)生超敏反應(yīng)和支架血栓的患者，血栓內(nèi)有肥大細胞和嗜酸性粒細胞浸潤[26]。

對于同時出現(xiàn)過敏反應(yīng)和心臟癥狀的患者應(yīng)考慮Kounis綜合征。Lippi等[27]的一項研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，過敏性休克、血管性水腫、蕁麻疹的患者肌鈣蛋白I水平增高，提示冠狀動脈是嚴重過敏反應(yīng)的重要靶器官之一。因此，所有因過敏反應(yīng)就診急診的患者都應(yīng)完善心電圖并進行肌鈣蛋白測定，以及時發(fā)現(xiàn)并治療潛在的心肌損傷。Cha等[28]報道在300個過敏性休克病例中，7.3%的患者存在心肌損傷，其病因為Kounis綜合征和應(yīng)激性心肌病。應(yīng)激性心肌病是Kounis綜合征的主要鑒別診斷疾病，該病亦稱Takotsubo綜合征，主要累及絕經(jīng)后女性，但也可見于全身性過敏反應(yīng)[29]。患者在無明顯冠狀動脈疾病的情況下出現(xiàn)短暫節(jié)段性左心室功能障礙，有胸痛等心臟癥狀，心電圖有ST-T改變等表現(xiàn)，可伴有肌鈣蛋白升高，需通過冠脈造影、超聲心動圖或左心室造影等檢查進一步評估鑒別。本例患者冠脈造影提示LAD閉塞，超聲心動圖未見超出冠狀動脈供血區(qū)域的節(jié)段性室壁運動異常，因此可除外應(yīng)激性心肌病。

Kounis綜合征是一種可以威脅生命的急癥，常常需要迅速干預(yù)，但目前尚無相關(guān)指南推薦[30]。對于Ⅰ型Kounis綜合征，抗過敏治療往往可取得較好效果，糖皮質(zhì)激素及H1、H2受體拮抗劑為一線治療選擇。應(yīng)用血管擴張劑如鈣離子通道拮抗劑或硝酸酯類藥物可改善血管痙攣[4]。而對于Ⅱ型患者，必須及時處理ACS，治療手段包括抗栓治療、血運重建等[31]。需引起注意的是，過敏反應(yīng)與ACS的治療存在一定矛盾，比如腎上腺素為全身過敏反應(yīng)的一線治療，但因為能夠增加心肌耗氧量，其使用存在爭議。β受體阻滯劑、嗎啡有緩解心絞痛的作用，但可能加重過敏反應(yīng)及冠狀動脈痙攣，應(yīng)用亦需謹慎[30]。對于Ⅲ型患者需要緊急抽吸支架內(nèi)血栓，并對其進行嗜酸性粒細胞和肥大細胞染色。Liu等[32]報道了1例48歲的Ⅲ型Kounis綜合征患者，在采取積極的抗組胺、抗栓和再灌注治療后，仍有持續(xù)的免疫球蛋白E水平升高和慢性蕁麻疹。在使用奧馬珠單抗(Xolair?)后，患者的慢性蕁麻疹得到改善，免疫球蛋白E水平下降，心臟癥狀也得到緩解。

盡管Kounis綜合征基本僅為孤立性病例報道，但其實際發(fā)生率并不低。該病的誘發(fā)因素多種多樣，并在不斷增加，包括食物、藥物、昆蟲叮咬等。過敏反應(yīng)與心肌缺血的臨床表現(xiàn)有重疊之處，不易識別，而且治療需兩者兼顧，極易發(fā)生誤診誤治。急診科醫(yī)生對ACS患者應(yīng)注意是否合并過敏反應(yīng)表現(xiàn)；對過敏患者，尤其是懷疑全身過敏反應(yīng)時，需同時關(guān)注其心臟癥狀，積極完善心電圖、心肌酶，必要時行冠脈造影。早期識別并正確治療可顯著改善Kounis綜合征患者的預(yù)后。