羅 許， 尹 文， 張 魁

膿毒癥(sepsis)是感染引起宿主反應(yīng)失調(diào)，導(dǎo)致危及生命的器官功能損害的癥候群[1]。膿毒性休克是膿毒癥發(fā)展合并嚴(yán)重的循環(huán)、細胞和代謝紊亂的終末階段，屬于重癥醫(yī)學(xué)領(lǐng)域常見的危重疾病，病死率高。據(jù)國內(nèi)外研究[2]顯示，全世界每年有上百萬人罹患此病，病死率高達25%～74%。在膿毒性休克的救治中，維持血流動力學(xué)穩(wěn)定是患者預(yù)后的關(guān)鍵，但僅糾正宏觀血流動力于正常范圍內(nèi)，并不能保證組織灌注及氧合，單純監(jiān)測宏觀循環(huán)指標(biāo)不能完全代表組織灌注水平，因此，監(jiān)測微循環(huán)對膿毒性休克患者救治具有重要意義。

人體內(nèi)主要的微循環(huán)包括血液微循環(huán)、淋巴微循環(huán)及組織液微循環(huán)，本文主要對血液微循環(huán)監(jiān)測(以下簡稱微循環(huán))障礙在膿毒性休克患者病理機制、監(jiān)測技術(shù)的發(fā)展，以及在血流動力學(xué)支持治療中的應(yīng)用價值及現(xiàn)實問題進行綜述。

1 微循環(huán)障礙在膿毒性休克中病理機制及發(fā)生機制

1.1微循環(huán)障礙是膿毒性休克的重要病理機制

膿毒癥的定義在過去幾十年中發(fā)生了很大變化，基于對其理解的不斷加深，膿毒癥引起的器官功能障礙是關(guān)注的重點，而器官功能障礙發(fā)生的基礎(chǔ)是持續(xù)存在的灌注和組織代謝需求之間的失衡。炎癥誘導(dǎo)的心功能不全和全身血容量再分配在這方面起著關(guān)鍵作用，同時由于組織氧利用受損而加劇[3]。膿毒性休克的重要特點是與器官功能障礙相關(guān)的嚴(yán)重血流動力學(xué)改變。該血流動力學(xué)改變包括低血容量、血管張力下降及心肌抑制等，且全身血流動力學(xué)已糾正并在治療目標(biāo)范圍內(nèi)，組織灌注受損的跡象仍持續(xù)存在。研究[4]表明，在膿毒性休克中，微循環(huán)損害的嚴(yán)重程度與不良預(yù)后相關(guān)。因此，近年來在危重癥領(lǐng)域中對于微循環(huán)的干預(yù)受到廣泛關(guān)注。

新成像技術(shù)的發(fā)展使臨床醫(yī)生能夠直接觀察患者的微循環(huán)，目前已有30多項研究[5]發(fā)現(xiàn)，膿毒性休克后微循環(huán)的顯著改變，主要表現(xiàn)為灌注毛細血管密度下降和灌注異質(zhì)性增加。在動物模型中受影響的組織器官如皮膚、肌肉、眼、舌、肝臟、腎臟，甚至腦中可以觀察到上述微循環(huán)障礙[6]。因此，膿毒性休克中微循環(huán)的這些變化是普遍存在的，并且這些變化是導(dǎo)致器官功能障礙的主要機制。首先，在基礎(chǔ)實驗中，微循環(huán)變化與缺氧誘導(dǎo)或氧化還原產(chǎn)生的相關(guān)因子共定位[7]；其次，微血管灌注異常先于器官功能的改變[8]；第三，早期復(fù)蘇后舌下微循環(huán)改善與24小時后器官功能改善相關(guān)[9]。另外，多巴酚丁胺給藥期間，血乳酸水平降低與微循環(huán)改善呈正相關(guān)[10]。

可以看出，微循環(huán)障礙導(dǎo)致器官功能損傷的原因主要是組織氧合受損，毛細血管密度降低導(dǎo)致氧氣擴散距離增加[6]，更重要的是，膿毒性休克中，微血管的灌注具有不均勻性，即使保證了器官總灌注量，但微血管灌注的異質(zhì)性增加同樣會導(dǎo)致組織氧合受損[11]。在膿毒性休克低灌注期間，微血管灌注的異質(zhì)性進一步增加，與生理條件下減少不同[10]。這些改變不僅是膿毒性休克嚴(yán)重程度的標(biāo)志，而在器官功能障礙進展中發(fā)揮重要的作用。微循環(huán)改變可導(dǎo)致組織細胞損傷，并且這些改變的逆轉(zhuǎn)與血乳酸和還原型輔酶 Ⅰ 水平的改善有關(guān)[12]，這表明微循環(huán)損傷直接損害組織氧合。此外，已有文獻證明，微循環(huán)功能障礙的嚴(yán)重程度與器官功能障礙的發(fā)展及患者死亡相關(guān)。

誠然，微循環(huán)障礙并不是導(dǎo)致膿毒性休克患者器官功能障礙的唯一機制。感染、免疫功能失調(diào)、線粒體功能障礙及分子水平改變等同樣發(fā)揮重要的作用[13-14]，而微循環(huán)的復(fù)蘇在患者救治中不容忽視。

1.2膿毒性休克中微循環(huán)障礙的發(fā)生機制

膿毒性休克中微循環(huán)障礙的發(fā)生機制主要有:內(nèi)皮功能障礙、糖萼降解、凝血功能障礙、血細胞流變學(xué)改變，以及血管反應(yīng)性和自我調(diào)節(jié)的喪失等。

首先，內(nèi)皮功能障礙是微循環(huán)障礙的關(guān)鍵機制。在膿毒性休克中，內(nèi)皮對血管活性物質(zhì)的反應(yīng)性降低，而血管張力是微血管血流調(diào)節(jié)的重要方面[15]。此外，膿毒性休克中出現(xiàn)內(nèi)皮細胞之間的信號傳遞受損。正常情況下，組織灌注與代謝的匹配是通過血管周圍神經(jīng)的反向通信及內(nèi)皮細胞之間的信息傳遞來實現(xiàn)的。在給定區(qū)域內(nèi)，內(nèi)皮細胞的刺激會導(dǎo)致膜電位的變化，膜電位的變化會傳遞到相鄰細胞，從而將信息傳遞到上游小動脈(最遠可達1000 μm)。在內(nèi)毒素刺激下，相隔500 μm的微血管之間的信息傳遞效率明顯受損，但這一現(xiàn)象是短暫的，在內(nèi)毒素去除后恢復(fù)[16]。同時由促炎因子介導(dǎo)的彌漫性內(nèi)皮損傷引起的毛細血管通透性增高[17]，對微循環(huán)有重要影響。最近的研究強調(diào)了在膿毒癥患者中血管生成素系統(tǒng)(Ang-Tie)失衡的重要作用。Ang-2表達增強和Ang-1抑制，阻斷Tie-2受體，增加了血管通透性，導(dǎo)致組織水腫[18]。高血清Ang-2/Ang-1比率與器官功能障礙的嚴(yán)重程度增加和更高病死率相關(guān)[19]。

其次，在膿毒性休克中，血管內(nèi)皮表面糖萼受損，影響微循環(huán)灌注，糖萼是覆蓋在血管內(nèi)皮細胞表面的一層多糖包被，其在維持血管完整性中發(fā)揮重要作用，生理狀態(tài)下，糖萼促進紅細胞的流動，限制白細胞和血小板對內(nèi)皮細胞的黏附。在膿毒癥中，糖萼的厚度顯著減少，其降解的血液標(biāo)志物明顯增高。糖萼損傷能導(dǎo)致微血管通透性增高，并且促進白細胞與內(nèi)皮細胞的黏附及遷移，從而促進炎癥反應(yīng)。透明質(zhì)酸酶部分破壞糖萼層，可模擬膿毒癥誘導(dǎo)的微循環(huán)灌注改變[20]。

再次，凝血功能紊亂在微循環(huán)障礙中發(fā)揮重要作用，盡管在膿毒癥動物模型中很少發(fā)現(xiàn)有微血栓形成，但給小鼠內(nèi)毒素靜脈注射時，發(fā)現(xiàn)纖維蛋白大量沉積于毛細血管；同時給予抗凝血酶后可減少非灌注毛細血管的數(shù)量[21]。

另外，循環(huán)細胞的改變也起著重要作用。膿毒癥患者白細胞和血小板與內(nèi)皮細胞表面的滾動和黏附增加了血管炎癥。紅細胞的變形能力改變也是微循環(huán)受損的重要機制[22]。

最后，膿毒癥中，感染引發(fā)宿主免疫失調(diào)，誘發(fā)失控性炎癥反應(yīng)，產(chǎn)生多種內(nèi)源性炎癥介質(zhì)，導(dǎo)致血管平滑肌細胞功能障礙，表現(xiàn)為血管反應(yīng)性及自動調(diào)節(jié)的喪失，從而引起微循環(huán)紊亂、細胞損傷，甚至器官功能障礙[23]。

事實表明，微循環(huán)障礙的發(fā)生、發(fā)展涉及多種機制，聚焦于單一途徑的干預(yù)不太可能有效。微血管改變的機制不同于宏觀血流動力學(xué)改變的機制。這一點可以解釋：即使全身血流動力學(xué)在可接受的范圍內(nèi)，也可能出現(xiàn)微循環(huán)障礙。因此，微循環(huán)的恢復(fù)應(yīng)該納入膿毒性休克患者血流動力學(xué)支持的治療目標(biāo)。

2 血流動力學(xué)支持的治療意義及現(xiàn)狀

根據(jù)國內(nèi)外相關(guān)指南，早期識別、早期抗感染、血流動力學(xué)支持及器官功能保護是膿毒性休克治療的關(guān)鍵。血流動力學(xué)穩(wěn)定是“拯救膿毒癥運動”推薦的膿毒性休克治療中的基礎(chǔ)因素[24]。血流動力學(xué)穩(wěn)定是保證組織灌注的基石，更有利于器官功能恢復(fù)，降低病死率。膿毒性休克血流動力學(xué)的“潘多拉盒子”是一個爭論的話題，液體復(fù)蘇是膿毒性休克救治的先決條件，但液體復(fù)蘇的選擇、方式、劑量和持續(xù)時間仍然有待討論，不當(dāng)?shù)囊后w復(fù)蘇與結(jié)局惡化有關(guān)。血管升壓藥需要盡早應(yīng)用，兒茶酚胺長期以來被推薦，然而，并非所有患者都有良好效果，同時兒茶酚胺有效性與安全性之間需要權(quán)衡。幾種有希望的替代藥物正在出現(xiàn)，有利于增強兒茶酚胺效用，同時一些中藥也起到一定效果[25-26]。保護膿毒性休克時易受損的心腎軸，也是一個不可忽視的目標(biāo)。通過一個“最佳”的平均動脈壓目標(biāo)來穩(wěn)定宏觀循環(huán)，依然是當(dāng)務(wù)之急，但是仍然存在爭議，因為經(jīng)過治療后常規(guī)血流動力學(xué)參數(shù)恢復(fù)，微循環(huán)血流并沒有很好改善，持續(xù)性組織低灌注從而導(dǎo)致器官衰竭，最終患者死亡[27]。因此，以微循環(huán)作為血流動力學(xué)支持治療的目標(biāo)之一是必要的，臨床醫(yī)生需要直觀、準(zhǔn)確、快速判斷患者微循環(huán)狀態(tài)，以指導(dǎo)診治。

3 微循環(huán)監(jiān)測技術(shù)的發(fā)展

正交偏振光譜成像技術(shù)引入手持顯微鏡是對微循環(huán)床旁評估有意義的第一步[28]。該顯微鏡發(fā)出的偏振光波長與血紅蛋白的光譜吸收波長一致。該裝置的頂端有導(dǎo)光裝置和一次性無菌鏡片，可以放置在組織(如舌下或腸黏膜)上。流動的紅細胞可以成像為流經(jīng)微血管的暗紅細胞。通過與標(biāo)準(zhǔn)熒光顯微鏡的比較，驗證該技術(shù)的效用[29]。第二代微循環(huán)成像系統(tǒng)應(yīng)用側(cè)流暗場成像技術(shù)，與第一代技術(shù)比較，其能提供更好的對比度和可視化效果，已得到廣泛應(yīng)用。最新一代的微循環(huán)成像系統(tǒng)采用了入射暗場照明技術(shù)，具有更高分辨率的光學(xué)鏡頭和自動對焦機制[30]，可幫助臨床獲取更好的對比度和清晰度的圖像[31]。另外，新版本的側(cè)流暗場成像技術(shù)也顯示了更好的圖像獲取能力[32]。

盡管微循環(huán)的成像技術(shù)逐漸成熟，但在如何更加快速、方便地獲得高質(zhì)量圖像，仍然要考慮偽影、圖像穩(wěn)定及壓力控制等面臨的現(xiàn)實問題。氣管插管患者的舌下微循環(huán)采集仍是難題，唇下微循環(huán)采集代替舌下有待進一步探究。微循環(huán)監(jiān)測技術(shù)的發(fā)展為其臨床應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。

4 微循環(huán)監(jiān)測在血流動力學(xué)支持治療中的應(yīng)用價值及現(xiàn)實問題

4.1應(yīng)用價值 目前，監(jiān)測血液微循環(huán)的手段主要包括，一般臨床指標(biāo)(如皮溫、中心-周圍溫度梯度、皮膚花瓣、毛細血管再充盈時間)和代謝指標(biāo)(如胃黏膜pH、組織PaO2/PaCO2、混合靜脈氧飽和度、中心靜脈氧飽和度及血乳酸)均為間接反映微循環(huán)指標(biāo)。毛細血管再充盈時間臨床操作可行性強，但觀察者之間本身存在差異。胃黏膜pH值能夠較好地反映胃腸道微循環(huán)狀態(tài)，但影響因素較多，難以在臨床常規(guī)實施。血乳酸受肝、腎功能影響較大，重癥患者普遍存在器官功能不全，血乳酸是否能真實地反映機體的微循環(huán)狀況，需要結(jié)合臨床情況綜合分析。所以，通過微循環(huán)成像系統(tǒng)實時、直觀監(jiān)測微循環(huán)對指導(dǎo)臨床醫(yī)生維持膿毒性休克患者血流動力學(xué)穩(wěn)定具有重要意義。一方面，目前臨床實踐中，血流動力學(xué)支持治療的終點判斷主要基于宏觀循環(huán)相關(guān)參數(shù)和組織代謝指標(biāo)。前者包括平均動脈壓、中心靜脈壓及心輸出量等。然而諸多研究發(fā)現(xiàn)，膿毒性休克患者宏觀循環(huán)參數(shù)的正常化并不能帶來病死率的下降。這是因為膿毒性休克患者在病情發(fā)展及復(fù)蘇過程中，宏觀循環(huán)與微循環(huán)的改變并不一致。宏觀循環(huán)參數(shù)的正?；療o法反映組織灌注和氧合。因此，宏觀循環(huán)穩(wěn)定僅僅是血流動力學(xué)支持治療的第一步，微循環(huán)的改善才是膿毒性休克患者治療的關(guān)鍵。復(fù)蘇過程中，監(jiān)測微循環(huán)是必要的，以保證組織灌注和氧合的恢復(fù)。有研究等[33]發(fā)現(xiàn)，在嚴(yán)重膿毒癥中，基于平均動脈壓的治療未發(fā)現(xiàn)死亡率差異，而 Sakr等[34]發(fā)現(xiàn)，膿毒癥幸存者能夠恢復(fù)其舌下微循環(huán)灌注，而非幸存者在這方面往往失敗。值得注意的是，流動性指數(shù)<2.6，結(jié)合心率>90次/min是患者住院死亡率增加的獨立危險因素[35]。另一方面，作為復(fù)蘇的目標(biāo)，指導(dǎo)治療同時還要監(jiān)測治療的反應(yīng)。目前，利用舌下微循環(huán)成像系統(tǒng)開展臨床試驗，床旁獲取舌下微循環(huán)圖像，對患者總血管密度、灌注血管密度及異質(zhì)性指數(shù)等參數(shù)進行監(jiān)測，指導(dǎo)臨床早期復(fù)蘇，與常規(guī)微循環(huán)監(jiān)測手段相比，舌下微循環(huán)監(jiān)測指導(dǎo)的膿毒性休克患者復(fù)蘇，能減少早期液體的攝入量，并且在膿毒性休克早期的器官功能上也有一定的保護作用，同時不影響患者的宏觀循環(huán)指標(biāo)。目前國外一項研究是通過專業(yè)人士對膿毒癥患者微循環(huán)進行床旁定性評估，同時結(jié)合自動化分析軟件的定量評估，旨在提升臨床醫(yī)生對膿毒癥患者液體、血管活性藥及輸血需求的預(yù)測能力。

4.2現(xiàn)實問題

雖然微循環(huán)監(jiān)測在膿毒性休克患者救治中有重要應(yīng)用價值，但在臨床實現(xiàn)中仍然面臨現(xiàn)實問題。微循環(huán)成像系統(tǒng)臨床應(yīng)用中的一個關(guān)鍵問題是如何客觀定量評估微循環(huán)，以確定標(biāo)準(zhǔn)，同時監(jiān)測患者對治療的反映。盡管在床旁評價微循環(huán)的技術(shù)已經(jīng)取得了進展，但目前還沒有一種即時可靠的方法來量化微循環(huán)的改變，2018年發(fā)布了第二次微循環(huán)重癥共識，其中提出對于休克的四種類型應(yīng)該關(guān)注不同的微循環(huán)參數(shù)[36]，所以，未來的研究應(yīng)以探究不同血流動力學(xué)和病理生理條件下的微循環(huán)可靠指標(biāo)為目標(biāo)，同時提升自動化分析能力，減少人工干預(yù)，為實現(xiàn)可操作性提供可靠依據(jù)。另外一個將微循環(huán)監(jiān)測推廣到臨床應(yīng)用的現(xiàn)實問題是微循環(huán)改變存在器官異質(zhì)性。動物實驗[37]顯示，膿毒性休克中，舌下微循環(huán)和腸道微循環(huán)的反應(yīng)是不同的。特定部位的微循環(huán)狀態(tài)能否反映整個機體的微循環(huán)水平仍然需要進一步探究。首先要確保獲取數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性；另外采集不同生理狀態(tài)和病理狀態(tài)下微循環(huán)的數(shù)值，建立數(shù)據(jù)庫，通過數(shù)學(xué)建模明確特定部位和器官微循環(huán)之間的關(guān)系是可以借鑒的途徑。

5 總結(jié)

目前，微循環(huán)監(jiān)測被認為是在危重病患者救治中指導(dǎo)血流動力學(xué)支持治療及判斷預(yù)后的一個很有吸引力的技術(shù)，一些臨床試驗結(jié)果顯示，以糾正患者微循環(huán)障礙為治療目標(biāo)的措施改善了患者預(yù)后，這為支持微循環(huán)監(jiān)測技術(shù)的臨床實施提供足夠的證據(jù)。最佳微循環(huán)參數(shù)截斷點應(yīng)進一步確定為膿毒性休克治療目標(biāo)靶點之一。但是微循環(huán)的監(jiān)測目前主要還是作為一種研究工具，臨床應(yīng)用仍然存在現(xiàn)實問題。首先在圖像的獲取及定量分析方面有待進一步技術(shù)支持，其次是特定部位微循環(huán)狀態(tài)能否反映整體微循環(huán)灌注水平仍須進一步探究。