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山東省淄博市第一醫(yī)院：1.產(chǎn)科；2.檢驗科，山東淄博 255200

早發(fā)型子癇前期(EOPE)是一種多基因系統(tǒng)性疾病，以妊娠20～34周血壓升高、蛋白尿為特征，并伴有泌尿、心血管系統(tǒng)等多臟器損害，是導致孕產(chǎn)婦及圍生兒死亡的主要原因[1-2]。妊娠34周及之后出現(xiàn)子癇前期(PE)癥狀稱為晚發(fā)型PE。EOPE和晚發(fā)型PE的病因不同，其潛在病理生理學機制亦尚未完全明確[3]。對于EOPE患者，早產(chǎn)的概率要高于晚發(fā)型PE患者。目前，EOPE發(fā)病原因尚未明確，普遍認為第1階段為子宮螺旋動脈重塑障礙期間，導致胎盤血流灌注減少；第2階段為母體血管內(nèi)發(fā)生系統(tǒng)性炎性反應、內(nèi)皮功能紊亂，激活EOPE患者體內(nèi)白細胞、補體及凝血反應，有效血容量下降，血管反應性增強，進而表現(xiàn)出PE的各種臨床征象[4]。隨著病情進展，可增加胎兒宮內(nèi)生長受限、醫(yī)源性早產(chǎn)、重度PE、胎盤早剝等多種不良妊娠結局風險，嚴重危害母嬰健康[5]。自分泌運動因子(Autotaxin)是一種具有溶血磷脂酶D活性的肽酶，是一種脂質介質，有多種生物學功能，例如在神經(jīng)元發(fā)育、血管生成、免疫調節(jié)和腫瘤進展等方面發(fā)揮作用[6-7]。Autotaxin已被證明在滋養(yǎng)層細胞中表達，Autotaxin減少源于胎盤，可能與妊娠高血壓或PE病因有關[8]。C1q腫瘤壞死因子相關蛋白(CTRP1)為脂肪因子超家族成員之一，與脂聯(lián)素結構相似，能夠起到很好的調節(jié)脂代謝、抗炎作用，同時可緩解動脈粥樣硬化[9]。另一方面，EOPE被認為與胎盤缺氧和血流再灌注損傷有關，在這種情況下，與脂代謝相關的血清CTRP1可能與EOPE或妊娠高血壓的病因有關。本研究擬對EOPE患者血清Autotaxin、CTRP1水平進行檢測，分析二者與EOPE患者子宮動脈血流參數(shù)和妊娠結局的相關性，旨在為臨床早期預測EOPE提供新的生物學靶點和思路，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年6月至2020年12月本院收治的PE患者105例為研究對象。納入標準：(1)已行彩超檢查明確為宮內(nèi)單活胎，胎兒染色體及結構正常；(2)符合《婦產(chǎn)科學》[10]中PE的診斷標準，妊娠20周后出現(xiàn)收縮壓≥140 mm Hg和(或)舒張壓≥90 mm Hg伴24 h蛋白尿≥0.3 g/24 h；(3)能配合本次研究。排除標準：(1)伴有嚴重的器質性疾??；(2)伴高血脂等疾病；(3)有孕前糖尿病、孕前高血壓；(4)伴嚴重感染、風心病、變應性支氣管哮喘等；(5)有嚴重的免疫系統(tǒng)疾病或惡性腫瘤，中途無故退出。PE患者根據(jù)發(fā)病時間分為EOPE組(65例，PE發(fā)作孕周<34周)和晚發(fā)型PE組(40例，PE發(fā)作孕周≥34周)。EOPE組：年齡20～34歲，平均(26.34±4.66)歲；平均孕次(1.34±0.23)次；孕20～24周時體質量指數(shù)(BMI)24～29 kg/m2，平均(26.29±1.93)kg/m2。晚發(fā)型PE組：年齡21～35歲，平均(26.57±4.81)歲；平均孕次(1.56±0.37)次；孕20～24周時BMI 24～30 kg/m2，平均(26.19±1.92)kg/m2。另選取同期在本院正常分娩的60例健康孕婦為健康對照組。健康對照組：年齡20～35歲，平均(26.18±4.59)歲；平均孕次(1.42±0.31)次；孕20～24周時BMI 24～30 kg/m2，平均(26.17±1.98)kg/m2。EOPE組、晚發(fā)型PE組、健康對照組的年齡、孕20～24周時的BMI等臨床資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。本研究上報本院倫理委員會并審核通過，患者或其家屬均已簽署相關知情同意書。

1.2方法 (1)標本采集：采血前晚所有受試者禁食、禁飲，翌日清晨抽取所有受試者空腹外周肘靜脈血5 mL，靜置30 min后離心取上層血清，放置于-80 ℃冰箱中進行備用待檢。(2)血清Autotaxin、CTRP1水平的檢測：采用酶聯(lián)免疫吸附試驗測定血清Autotaxin、CTRP1水平，Autotaxin試劑盒購自美國R&D Systems公司，CTRP1試劑盒購自上海西塘生物科技有限公司，嚴格按照試劑盒說明進行操作。(3)子宮動脈參數(shù)的測定：選擇彩色多普勒超聲診斷儀[美迪森(上海) 醫(yī)療器械公司提供，型號為SA-8000]進行檢測，檢查過程中孕婦要保持膀胱適當充盈，平臥于檢查臺上，探頭頻率設置為3.5 MHz，檢測兩側子宮動脈，位置為髂內(nèi)動脈1 cm處，發(fā)現(xiàn)子宮動脈中具有特征性的征頻譜后截取圖像，取無干擾的3～6個波形，計算收縮期峰值速度(Vs)與舒張末期血流速度(Vd)的均值，同時計算子宮動脈收縮期最大血流速度/舒張末期血流速度(S/D)、搏動指數(shù)(PI)、阻力指數(shù)(RI)。(4)監(jiān)測入院后的收縮壓、舒張壓、24 h蛋白尿情況。

2 結 果

2.1各組Autotaxin、CTRP1、24 h蛋白尿水平及收縮壓、舒張壓比較 EOPE組的血清Autotaxin水平、收縮壓、舒張壓高于晚發(fā)型PE組和健康對照組(P<0.05)，CTRP1水平低于晚發(fā)型PE組和健康對照組(P<0.05)。與健康對照組相比，晚發(fā)型PE組患者Autotaxin水平、收縮壓、舒張壓升高(P<0.05)，CTRP1水平降低(P<0.05)。EOPE組24 h蛋白尿水平高于晚發(fā)型PE組(P<0.05)。見表1。

表1 各組Autotaxin、CTRP1、24 h蛋白尿水平及收縮壓、舒張壓比較

2.2各組子宮動脈血流參數(shù)比較 EOPE組患者RI、PI、S/D高于晚發(fā)型PE組、健康對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。與健康對照組相比，晚發(fā)型PE組RI、PI、S/D升高(P<0.05)。見表2。

表2 各組子宮動脈血流參數(shù)比較

2.3相關性分析 EOPE患者血清Autotaxin水平與收縮壓、舒張壓、24 h蛋白尿、RI、PI、S/D呈正相關(r>0,P<0.05)，CTRP1水平與收縮壓、舒張壓、24 h蛋白尿、RI、PI、S/D呈負相關(r<0,P<0.05)。見表3。

表3 相關性分析

2.4PE患者不良妊娠結局發(fā)生情況比較 EOPE組不良妊娠結局發(fā)生率為53.85%，高于晚發(fā)型PE組的22.50%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表4。

2.5不同妊娠結局EOPE患者臨床資料比較 不良妊娠結局的EOPE患者血清Autotaxin水平以及收縮壓、舒張壓、24 h蛋白尿、RI、PI、S/D均高于無不良妊娠結局的EOPE患者(P<0.05)，血清CTRP1水平低于無不良妊娠結局的EOPE患者(P<0.05)。見表5。

2.6EOPE患者不良妊娠結局的多因素Logistic回歸分析 建立非條件Logistic全?；貧w模型，以EOPE患者妊娠結局為因變量，賦值1=不良妊娠結局，0=無不良妊娠結局。將Autotaxin、CTRP1兩指標作為自變量，并參考兩組中位數(shù)進行分段(分層)，轉化成兩分類變量。各變量賦值參考應變量危險方向進行賦值。結果顯示，收縮壓、舒張壓、24 h蛋白尿及血清Autotaxin、CTRP1水平是EOPE患者不良妊娠結局的影響因素(P<0.05)。見表6。

表4 PE患者不良妊娠結局發(fā)生情況比較

表5 不同妊娠結局EOPE患者臨床資料比較

組別n收縮壓(mm Hg)舒張壓(mm Hg)24 h蛋白尿(g/24 h)RIPIS/D不良妊娠結局35160.20±9.87116.11±6.222.87±0.460.79±0.121.95±0.233.65±0.87無不良妊娠結局30147.01±7.33105.54±6.162.19±0.470.57±0.110.99±0.222.74±0.88t6.0296.8605.8827.65617.1144.182P<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001

表6 EOPE患者不良妊娠結局的多因素Logistic回歸分析結果

3 討 論

EOPE相較于晚發(fā)型PE，具有發(fā)病更早、不良妊娠結局更差的特點，嚴重危害孕產(chǎn)婦、胎兒的生命健康[11]。然而迄今為止，有關EOPE發(fā)病機制與病因的研究仍未取得突破性進展，尚無特效治療EOPE的手段，因此，找到靈敏度與特異度均高的血清學指標對EOPE早期預防顯得尤為重要。現(xiàn)有研究證明EOPE與晚發(fā)型PE相比，有更高的妊娠疾病發(fā)病率和死亡率，因此，與晚發(fā)型PE相比，EOPE的及早診斷可終止妊娠，降低圍生兒死亡率，以獲得更好的干預結局[12]。EOPE是一種胎盤疾病，而晚發(fā)型PE是一種母體疾病，胎盤病變較少[13]。異常胎盤可能是EOPE發(fā)病機制的核心，特別是在癥狀嚴重、發(fā)病早或檢測到胎兒生長受限時。根據(jù)PE起源于胎盤的發(fā)病特點，有相關理論指出，某些孕婦胎盤中的生物標志物和PE的發(fā)病有緊密聯(lián)系[14]，因此可以通過檢測這些生物標志物來對EOPE盡早診斷。

Autotaxin是泛素蛋白酶體系統(tǒng)蛋白配體，能激發(fā)運動細胞，對神經(jīng)元起到保護作用，并參與細胞分化以及能量代謝的調節(jié)[15]。Autotaxin主要存在細胞囊泡中，在細胞質中也有廣泛分布，其可在正常細胞中表達，也可在腫瘤細胞中表達，然而其在腫瘤細胞中的表達程度往往更高。邵營波等[16]搜索了PubMed和CNKI期刊全文數(shù)據(jù)庫檢索系統(tǒng)后表示，Autotaxin及其受體能夠形成溶血磷脂酸(LPA)軸，經(jīng)過作用于特異G蛋白耦聯(lián)受體介導信號通路的傳導，在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉移、產(chǎn)生耐藥性以及抵抗放化療中發(fā)揮生物學作用。本研究結果顯示，EOPE患者的血清Autotaxin水平高于晚發(fā)型PE患者和健康對照組。血清Autotaxin水平升高可以用與內(nèi)皮功能障礙相關的內(nèi)皮細胞異常釋放來解釋，由于血清Autotaxin活性與血清LPA水平相關，因此Autotaxin可能通過升高血清LPA水平來起到血管加壓作用[17]。ERENEL等[18]的研究表明Autotaxin可能是檢測EOPE的可靠標志物。脂肪因子廣泛參與EOPE的生理、病理進程，PE孕婦妊娠期由于胚胎生長發(fā)育，攝入能量明顯增多，胰島素、孕激素、雌激素水平改變，進而引起體內(nèi)脂肪沉積，產(chǎn)生生理性高血脂[19]。大多數(shù)脂肪因子能夠起到促炎作用，僅少數(shù)因子CTRP家族能夠起到抗炎作用，CTRP1屬CTRP家族，由脂肪組織分泌，對促進脂代謝具有重要作用[20]。本研究中EOPE孕婦CTRP1水平降低，在PE臨床癥狀出現(xiàn)時，患者CTRP1水平與健康孕婦相差最大，CTRP1水平低表達與EOPE發(fā)病相關。CTRP1可阻止膠原誘導血小板、血栓形成，發(fā)揮促進脂代謝作用，進一步提示CTRP1可能通過對糖脂代謝調控間接導致EOPE的產(chǎn)生及加速進展。周巧蓮等[21]抽選98例PE患者進行研究，結果顯示PE患者血清CTRP水平較正常值降低，CTRP水平與PE患者脂代謝功能障礙具有相關性，可能參與PE的發(fā)生、發(fā)展過程。

彩色多普勒超聲能夠清晰地顯示人體血流信號圖，且能客觀、精準地體現(xiàn)妊娠期子宮螺旋動脈重建中的相關數(shù)值[22]。S/D可評估胎兒血供情況，為醫(yī)護人員評估胎兒胎盤以及臍帶等的功能提供了參考，S/D值升高說明孕婦機體存在較大血管阻力。PI與RI關系緊密，可評估PE孕婦血流情況[23]。本研究EOPE及晚發(fā)型PE孕婦子宮動脈PI、RI、S/D水平均高于健康對照組，尤其是在EOPE組升高更為顯著，這提示了EOPE孕婦循環(huán)阻力增加。此外，Pearson相關分析顯示，EOPE孕婦血清CTRP1水平與RI、PI、S/D呈負相關，Autotaxin水平與RI、PI、S/D呈正相關。究其原因，認為可能是EOPE患者受遺傳、炎癥、免疫因素影響，出現(xiàn)CTRP1表達下調，低水平CTRP1導致更嚴重的脂質沉積；Autotaxin水平增加，血管加壓作用明顯，血管阻力增加，進一步引起子宮動脈PI、RI、S/D異常。

EOPE發(fā)病早期子宮胎盤血管尚未發(fā)育成熟，可引起胎盤著床過淺或胎盤缺血、缺氧，進而對母體產(chǎn)生影響，使血壓升高、出現(xiàn)妊娠蛋白尿，長期血壓升高，進一步加重孕婦的循環(huán)系統(tǒng)異常。臨床研究表明，尿蛋白量與EOPE妊娠結局有關,大量蛋白尿是EOPE孕產(chǎn)婦遠期并發(fā)胎盤早剝、早產(chǎn)、死亡等不良妊娠結局的主要危險因素[24-25]。本研究結果顯示，血清Autotaxin、CTRP1水平是EOPE患者不良妊娠結局的影響因素，提示血清CTRP1水平降低及Autotaxin水平增加可在一定程度上增加EOPE孕產(chǎn)婦不良結局的發(fā)生風險。

綜上所述，EOPE患者血清Autotaxin水平較高、CTRP1水平較低，且二者與子宮動脈血流參數(shù)及妊娠結局存在相關性，進一步推測血清Autotaxin、CTRP1有可能作為預測EOPE的相關標志物。監(jiān)測血清Autotaxin、CTRP1水平有助于緩解EOPE進展及降低患者妊娠不良結局的發(fā)生風險。