顏光寰，王光權(quán)，陳公海

海南省瓊海市人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，海南瓊海 571400

急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)是重癥肺炎常見的并發(fā)癥之一，病死率超過40%[1-2]。鑒定潛在的生物標(biāo)志物有助于早期預(yù)測患者的治療結(jié)局，制訂個(gè)體化治療方案，改善臨床癥狀。髓樣細(xì)胞觸發(fā)受體-1(TREM-1)是近年來發(fā)現(xiàn)的一種感染性標(biāo)志物，存在于中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞/單核細(xì)胞表面，是天然免疫反應(yīng)中的主要效應(yīng)細(xì)胞，能夠激發(fā)并放大炎性反應(yīng)。體液中存在的可溶性TREM-1(sTREM-1)是TREM-1的可溶性形式，缺乏活化吞噬細(xì)胞釋放的跨膜和細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域。檢測血清sTREM-1被證實(shí)可用于預(yù)測重癥肺炎患者的預(yù)后[3]。此外，肺炎嚴(yán)重指數(shù)(PSI)是一個(gè)判斷肺炎嚴(yán)重程度的評分系統(tǒng)，與肺炎患者的治療結(jié)局有關(guān)[4]。然而，到目前為止，尚缺乏血清sTREM-1聯(lián)合PSI在預(yù)測重癥肺炎合并ARDS患者預(yù)后方面的研究。本研究評估了血清sTREM-1對判斷重癥肺炎合并ARDS患者住院死亡和出院后6個(gè)月預(yù)后的潛在臨床價(jià)值。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2019年7月1日至2020年6月30日本院收治的56例成年(年齡≥18歲)氣管內(nèi)插管的重癥肺炎合并ARDS患者，其中男25例、女31例，年齡34～89歲。所有患者符合美國感染疾病協(xié)會/美國胸科協(xié)會制定的關(guān)于社區(qū)感染性肺炎(CAP)和重癥肺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；ARDS定義為動(dòng)脈血氧分壓/吸入氧(PaO2/FiO2)<200 mm Hg[6]。已知患有結(jié)核病或嚴(yán)重免疫抑制的患者，例如感染人類免疫缺陷病毒及接受實(shí)體器官或骨髓移植的患者，均被排除在本研究之外。此外，排除肺水腫、肺栓塞、醫(yī)院獲得性肺炎或其他惡性腫瘤、肝腎功能不全患者。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)，并獲得患者或其法定代理人的書面知情同意。根據(jù)患者在住院期間的預(yù)后情況，納入的56例患者分為死亡組(16例)和存活組(40例)。另外根據(jù)存活組患者出院后的生活自理能力分為生活依賴亞組(15例)和生活獨(dú)立亞組(25例)：在出院后6個(gè)月的隨訪中，如果患者的 Barthel 指數(shù)≤40分[7]，則被歸類為6個(gè)月生活依賴亞組，否則被歸類為6個(gè)月生活獨(dú)立亞組。Barthel 指數(shù)是一種評估日常生活中基本活動(dòng)能力的臨床工具，評估內(nèi)容包括自主進(jìn)食、活動(dòng)、爬樓梯、穿衣、使用廁所及自制項(xiàng)目，評分范圍從0分(完全依賴)到100分(完全自主)，≤40分則表示重度功能障礙，生活依賴明顯。

1.2方法

1.2.1研究方法 所有患者在入院后進(jìn)行重癥肺炎相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)治療，包括抗感染、抗休克、對癥支持治療(呼吸支持、營養(yǎng)支持)、糾正內(nèi)環(huán)境酸堿平衡等。治療期間觀察患者情況，并記錄患者人口資料(年齡、性別)、合并基礎(chǔ)疾病(糖尿病、高血壓、腦血管疾病、冠心病)、初始PaO2/FiO2值，并在入住呼吸重癥監(jiān)護(hù)室(RICU)后第1天和第3天前瞻性地評估了序貫器官衰竭評估(SOFA)、急性生理學(xué)和慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ(APACHEⅡ)評分；另外，對每例患者的血液標(biāo)本進(jìn)行檢查，包括C反應(yīng)蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)、D-二聚體、乳酸、白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白、血清sTREM-1等。

1.2.2觀察指標(biāo)

1.2.2.1血清sTREM-1水平檢測 患者入院后第1天和第3天，抽取靜脈血5 mL保存在裝有抗凝劑的采血管中，在采集后1 h內(nèi)4 ℃、3 000 r/min下離心15 min。將樣品立即儲存在1.5 mL的微量離心管中，直到用于分析。用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測血清sTREM-1水平，ELISA試劑盒購自美國R&D Systems公司。

1.2.2.2PSI 參考文獻(xiàn)[8]，根據(jù)人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、并發(fā)癥、體格檢查、放射學(xué)和入院第1天的實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)，用PSI評估肺炎的嚴(yán)重程度。PSI=年齡+危險(xiǎn)因素得分總和(女性減10分)，PSI得分為-10～285分，總分越高，肺炎越嚴(yán)重。根據(jù)30 d內(nèi)死亡的風(fēng)險(xiǎn)，患者被分為低或中度風(fēng)險(xiǎn)(≤90分，PSI Ⅰ～Ⅲ)或高嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)(>90分，PSI Ⅳ～Ⅴ)。

2 結(jié) 果

2.1死亡組和存活組臨床資料比較 死亡組入院第3天CRP、PCT水平高于入院第1天(P<0.05)。與存活組比較，死亡組患者入院第1、3天SOFA評分、APACHEⅡ評分及入院第3天CRP、PCT水平明顯高于存活組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。死亡組和存活組患者年齡、性別構(gòu)成、吸煙史、Charlsons合并癥指數(shù)及入院后WBC、血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白、D-二聚體、乳酸水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 存活組和死亡組臨床資料比較[ M(P25～P75)或n(%)或

組別nAPACHEⅡ(分)第1天第3天CRP(mg/L)第1天第3天存活組4024.15±5.3623.28±5.49234.34(155.20～277.01)155.86(91.41～212.84)?死亡組1636.00±7.7639.13±5.98201.66(155.20～285.64)352.80(246.50～593.88)?Z或χ2或t-6.545-9.517-0.551-4.879P<0.001<0.0010.584<0.001

組別nPCT(ng/L)第1天第3天WBC(×109/L)第1天第3天存活組408.81(7.64～10.76)6.00(5.19～8.68)?6.26(4.79～8.08)6.72(5.41～8.76)死亡組169.14(7.85～11.40)11.09(7.55～14.12)?5.24(4.69～8.78)6.03(5.62～7.15)Z或χ2或t-0.696-3.845-0.653-0.526P0.497<0.0010.5140.599

組別n血小板計(jì)數(shù)(×109/L)第1天第3天血紅蛋白(g/L)第1天第3天存活組40265.50(214.25～317.0)247.50(213.50～338.50)134.58±27.31135.55±26.00死亡組16235.00(186.25～328.75)191.50(130.00～258.50)130.19±22.09126.25±33.34Z或χ2或t-0.417-1.7140.5711.114P0.6770.1070.570.27

組別nD-二聚體(mg/L)第1天第3天乳酸(mg/L)第1天第3天存活組404.43(3.91～5.05)5.54(4.79～6.23)22.45(19.00～30.20)33.20(31.15～36.20)死亡組165.03(4.24～5.45)5.63(4.68～6.32)35.65(32.80～32.95)35.50(30.60～38.70)Z或χ2或t-0.378-0.872-0.471-1.233P0.8220.3140.7050.212

2.2死亡組和存活組血清sTREM-1水平以及PSI比較 死亡組入院后第3天血清sTREM-1水平高于入院第1天(P<0.05)。死亡組入院第3天血清sTREM-1水平及PSI>90分的患者比例均高于存活組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

2.3死亡組患者血清sTREM-1水平與CRP、PCT水平的關(guān)系 經(jīng)Pearson相關(guān)分析，死亡組患者第3天血清sTREM-1水平與CRP、PCT水平呈正相關(guān)(r=0.352、0.317，P<0.001)。

2.4單因素和多因素Logistic回歸分析 將表1、表2中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的一些指標(biāo)納入危險(xiǎn)因素分析，包括患者入院第3天和第1天SOFA評分的比值，入院第3天和第1天APACHEⅡ評分的比值，第3天血清CRP、PCT、sTREM-1水平及PSI，進(jìn)行Logistic分析，以是否發(fā)生院內(nèi)死亡作為因變量(發(fā)生=1，未發(fā)生=0)。經(jīng)多因素分析，顯示第3天血清CRP、PCT、sTREM-1水平升高及高PSI都是重癥肺炎合并ARDS患者發(fā)生院內(nèi)死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表3。

2.5存活組患者血清sTREM-1水平及PSI與出院后6個(gè)月預(yù)后的關(guān)系 生活依賴亞組患者第3天血清sTREM-1水平及PSI>90分患者比例均顯著高于生活獨(dú)立亞組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。經(jīng)ROC曲線分析，入院第3天血清sTREM-1水平聯(lián)合PSI預(yù)測重癥肺炎合并ARDS患者出院后6個(gè)月預(yù)后的曲線下面積為0.848(95%CI:0.727～0.969)，靈敏度和特異度分別為66.7%和92.0%。見表4和圖1。

圖1 存活組患者入院第3天血清sTREM-1水平及PSI預(yù)測患者出院后6個(gè)月預(yù)后的ROC曲線

表2 存活組和死亡組血清sTREM-1、PSI比較

表3 單因素和多因素Logistic回歸分析影響重癥肺炎合并ARDS患者發(fā)生院內(nèi)死亡的臨床因素

表4 幸存者生活依賴亞組和生活獨(dú)立亞組血清sTREM-1水平及PSI比較

3 討 論

肺炎是呼吸科常見的感染性疾病，超過1/10的肺炎患者會發(fā)生疾病惡化，重癥肺炎者多會累及其他組織和器官，從而發(fā)生ARDS等并發(fā)癥，導(dǎo)致患者院內(nèi)死亡或遠(yuǎn)期預(yù)后不良。在本研究中，重癥肺炎合并ARDS患者的病死率達(dá)到28.57%，經(jīng)Logistic模型分析，第3天血清CRP、PCT、sTREM-1水平升高及高PSI都是重癥肺炎合并ARDS患者發(fā)生院內(nèi)死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這些指標(biāo)升高預(yù)示著患者短期預(yù)后不良；此外，生活依賴亞組患者第3天血清sTREM-1水平及PSI>90分患者比例均顯著高于生活獨(dú)立亞組，說明血清sTREM-1水平升高與重癥肺炎合并ARDS患者的院內(nèi)死亡及出院后6個(gè)月預(yù)后不良都有一定關(guān)聯(lián)。

重癥肺炎患者住院時(shí)間、病死率都顯著高于輕癥肺炎患者，對重癥肺炎患者的早期識別有利于改善患者預(yù)后，減輕經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，避免醫(yī)療資源浪費(fèi)。TREM-1是一種與炎癥相關(guān)的炎癥激發(fā)受體。在正常機(jī)體中，常常無法檢測到sTREM-1水平；在肺炎等病理?xiàng)l件下，TREM-1加劇炎性反應(yīng)，sTREM-1脫落到體液中，因此可在體液中檢測到。近年多項(xiàng)研究顯示，血清sTREM-1水平與肺炎患者的預(yù)后顯著相關(guān)[9]。sTREM-1在缺氧等情況下，血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，并伴隨大量炎癥因子釋放，可加劇疾病進(jìn)展，促進(jìn)并發(fā)癥或者不良預(yù)后的發(fā)生。此外，血清sTREM-1在某些情況下，可作為預(yù)測疾病的生物標(biāo)志物。比如：在新生兒呼吸機(jī)相關(guān)肺炎(VAP)中，發(fā)病72、120 h后患兒血清中的sTREM-1水平明顯上升，ROC曲線結(jié)果顯示血清sTREM-1對新生兒VAP具有較高的預(yù)測價(jià)值[10]。這與本研究結(jié)果類似，在本研究中，死亡組患者入院第3天血清中sTREM-1水平顯著高于存活組患者，且血清sTREM-1水平與CRP、PCT呈正相關(guān)，說明高濃度sTREM-1反映了機(jī)體處于高炎癥狀態(tài)，檢測第3天血清sTREM-1水平有助于預(yù)測患者的院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)。

此外，PSI作為常見的肺炎預(yù)后以及感染程度預(yù)測指標(biāo)，與短期內(nèi)患者病死率、預(yù)后顯著相關(guān)。AKAGI等[11]就證明了PSI是獨(dú)立預(yù)測CAP預(yù)后的影響因素。PSI對ICU重癥CAP患者死亡的預(yù)測靈敏度和特異度可達(dá)92.4%、56.2%[12]。但在一些地方PSI評分也存在一定限制，例如：其評分過程復(fù)雜，因此在急診科和基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)接受度比較低；在評估年輕肺炎合并有呼吸衰竭的患者時(shí)，不夠準(zhǔn)確；同時(shí)其對于評估患者是否需要入住ICU時(shí)表現(xiàn)出較低的診斷價(jià)值[13]。而聯(lián)合其他的生物標(biāo)志物一起診斷可以改善PSI單獨(dú)診斷時(shí)的缺點(diǎn)。本研究也證明了這一點(diǎn)。

炎癥加劇可能是導(dǎo)致重癥肺炎合并ARDS患者死亡的重要原因。SOFA、APACHEⅡ評分是臨床上常用的ICU病情嚴(yán)重程度判斷指標(biāo)，其評分與嚴(yán)重程度有關(guān)[14-15]。乳酸是機(jī)體缺氧缺血情況下的無氧代謝產(chǎn)物[16]，PCT、CRP屬于急性期炎癥標(biāo)志物，在本研究中發(fā)現(xiàn)血清CRP、PCT水平升高也是影響重癥肺炎合并ARDS患者發(fā)生院內(nèi)死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但是這些指標(biāo)均存在一定的個(gè)體差異性及檢測窗口較窄的問題。在本研究中，第3天血清sTREM-1水平升高也是患者院內(nèi)死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并且對于存活組患者，出院6個(gè)月后生活依賴亞組患者第3天血清sTREM-1水平及PSI>90分患者比例均顯著高于生活獨(dú)立亞組，因此本研究推測入院第3天血清sTREM-1對于重癥肺炎合并ARDS患者短期死亡及出院后6個(gè)月預(yù)后不良都有一定的預(yù)警價(jià)值。曾有研究指出，較高的sTREM-1水平可能是由持續(xù)的炎癥、健康狀況不佳和營養(yǎng)不良造成的，這些因素也被證明與肌肉質(zhì)量低或肌肉加速喪失有關(guān)[17]。這也解釋了sTREM-1是預(yù)測重癥肺炎合并ARDS患者生活依賴性的一個(gè)重要生物標(biāo)志物。

綜上所述，血清sTREM-1是重要的炎癥指標(biāo)，水平升高是重癥肺炎合并ARDS患者院內(nèi)死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；此外聯(lián)合檢測入院第3天時(shí)血清sTREM-1水平和PSI對于重癥肺炎合并ARDS患者出院后6個(gè)月預(yù)后不良有一定的預(yù)警價(jià)值。但是，本研究仍然存在一些局限性，例如：研究樣本量太?。徊⒉皇敲坷颊叨寄茉诔鲈汉箅S訪1年以上，失訪率較高，導(dǎo)致只能分析出院后6個(gè)月的隨訪數(shù)據(jù)。