陳一帆， 王 鑫， 王志飛， 李利尋， 魏瑞麗， 楊云云

(1.中國中醫(yī)科學院中醫(yī)臨床基礎醫(yī)學研究所，北京 100700；2.中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院，北京 100091；3.中國人民大學統(tǒng)計學院，北京 100048)

喜炎平注射液為臨床診療過程中常用的清熱類中藥注射劑，其主要成分為穿心蓮內酯總磺化物，可通過阻斷蛋白質對DNA片段及其復制片段進行抑制[1],從而有效殺死病毒和細菌。穿心蓮性寒、味苦，作為“天然抗生素”[2]具有解熱[3-4]、抗病毒[5]、抗炎[6]等作用，臨床用于治療上呼吸道感染、腸胃炎等具有良好的療效[7]。本研究對來源于全國各地29家三甲醫(yī)院的醫(yī)院管理系統(tǒng)(HIS)中使用喜炎平注射液治療支氣管炎的患者信息及用藥特征進行分析，重點分析患者一般信息、住院信息、合并疾病情況、用藥特征、聯(lián)合用藥情況，以期了解該制劑臨床治療特征及用藥特征，為其他中成藥臨床應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源 查詢中國中醫(yī)科學院中醫(yī)臨床基礎醫(yī)學研究所建立的大型醫(yī)院信息系統(tǒng)(HIS)集成數(shù)據(jù)倉庫，將2006年至2016年全國各地29家三甲醫(yī)院(華北6家、華南6家、華中5家、華東4家、西南4家、西北2家、東北2家)HIS數(shù)據(jù)庫中15 040位使用喜炎平注射液、診斷為支氣管炎的患者的一般信息、醫(yī)囑信息納入分析。

1.2 數(shù)據(jù)規(guī)范化 由于本研究數(shù)據(jù)來源于全國各地，不可避免的存在數(shù)據(jù)結構差異，故在數(shù)據(jù)整理過程中首先應進行規(guī)范化。例如，中西醫(yī)診斷信息參照國際疾病分類(ICD-10)進行規(guī)范化，中醫(yī)證候參照國家標準《中醫(yī)病證分類與代碼》進行規(guī)范化；西藥名稱采用藥物的解剖學、治療學、化學分類法(ATC)合并，中成藥名稱采用醫(yī)保編碼。

1.3 數(shù)據(jù)分析 本研究對支氣管炎患者一般信息(性別、年齡、職業(yè)、住院天數(shù)等)采用Windows 10操作系統(tǒng)、SAS 9.4 軟件進行頻數(shù)、中位數(shù)分析，R軟件研究關聯(lián)規(guī)則，探索臨床合并用藥組合、疾病并發(fā)癥組合；UCINET 6.653軟件研究合并藥物之間的關系，Excel 2016軟件輔助繪圖、制表；Apriori軟件建模，結合關聯(lián)規(guī)則分析探究喜炎平注射液治療支氣管炎的真實世界臨床用藥特征。

2 結果

2.1 一般資料 15 040例患者中缺失性別記錄者有1 216例，占比8.09%；男性有8653例，占比57.53%，而女性有5 171例，占比34.38%，男女比例1.67∶1；職業(yè)分布中，缺失記錄者有10 505例，占比69.85%，不便分類的其他從業(yè)人員有3 482例，占比23.15%；農、林、牧、漁、水利業(yè)生產人員有305例，占比2.03%；離退人員、學生分別有225、185例，分別占比1.50%、1.23%；有年齡記錄者14 869例，缺失者171例，年齡中位數(shù)為2歲，各年齡段分布情況見表1?；颊呷朐翰∏闉橐话阏哂? 564例，占比56.94%；為急者有3 718例，占比24.72%；為危重者有144例，占比0.96%?；颊呷朐嚎剖曳植紴閮瓤婆R床部58.18%，兒科33.66%，呼吸內科1.70%，重癥監(jiān)護病房1.27%?；颊咂骄≡禾鞌?shù)7.68 d，以4～7 d最多，有8 140例，占比54.12%；其次為8～14 d，有4 615例，占比30.68%；1～3 d有1 501例，占比9.98%?；颊咦≡嘿M用平均為4 391.98元，分布最多為0～5 000元(64.61%)，其次為5 000～10 000元(14.93%)。在有記錄住院費別的4 698例中，自費者有2 726例，占比18.13%；農合者有1 179例，占比7.84%；醫(yī)保者有744例，占4.95%。

另外，患者主要診斷疾病分布排列前3位的依次是氣管支氣管炎、急性支氣管炎、心肌損害，其中支氣管炎分布前107位者取合并疾病分布頻次最高的前5位，見表1。由此可知，臨床上支氣管炎患者主要合并慢性下呼吸道疾病(63.36%)、急性下呼吸道感染(37.27%)、其他形式心臟病(19.65%)等。

表1 患者一般資料

2.2 合并2種疾病關聯(lián)規(guī)則 患者合并其他形式心臟病及其他慢性下呼吸道疾病的支持度最高，達17.088%，置信度為86.942%；其次是合并皮膚黏膜的病毒性感染及其他慢性下呼吸道疾病，支持度為10.160%，置信度為91.224%；再次是合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病毒性感染及其他慢性下呼吸道疾病，支持度為6.543%，置信度為93.536%；最低的是合并非感染性腸炎及結腸炎及其他慢性下呼吸道疾病，支持度為3.996%，置信度為73.924%。

2.3 中醫(yī)出院主病和主證聯(lián)合分布 中醫(yī)診斷缺失14 736條，在304條中醫(yī)診斷記錄中，出院主病大多為咳嗽病，有228例，占比1.52%。出院主證排名前列的依次是風熱 74例，痰熱60例，濕熱52例，痰濁25例，可見患者證型大多為風熱證，可發(fā)揮喜炎平注射液清熱作用。

2.4 臨床用藥信息 在醫(yī)囑信息中，共有20 924條使用喜炎平注射液的使用記錄，給藥途徑缺失有1 807條，77.52%(16 221條)的有效記錄中用藥途徑為靜脈注射；其次為霧化吸入，有1 437條，占比6.87%，表明喜炎平注射液用藥方式以靜脈注射為主。

2.4.1 單次、單日使用劑量 在靜脈滴注的16 221條醫(yī)囑信息中，單次劑量數(shù)據(jù)、單位均有效的有6 449例，患者單次用藥平均劑量為118.05 mg，有效醫(yī)囑信息中單次使用劑量分布為50～100 mg最多，有3 822條，占比59.27%；其次為250～500 mg，有905例，占比14.03%；881條醫(yī)囑信息中單次用藥劑量為25～50 mg，占比13.66%。在4 969條單日劑量數(shù)據(jù)、單位均有效的記錄中，患者單日用藥平均劑量為119.68 mg，50～100 mg分布最多，有2 947例，占比59.31%，其次為250～500 mg，占比14.03%。

2.4.2 用藥天數(shù) 在13 128條連續(xù)用藥的有效醫(yī)囑信息中，患者用藥天數(shù)平均為5.5 d，分布最多為4～7 d，有6 953例，占比52.96%；1～3 d有3 450例，占比26.28%；8～14 d有2 571例，占比19.58%；15～28 d有153例，占比1.17%；28 d以上有1例，占比0.01%。

2.5 合并用藥分析 合并用藥人群篩選原則為(1)醫(yī)囑信息表里患者ID在基本信息表里的醫(yī)囑(根據(jù)患者ID取交集)；(2)時間約束，合并用藥是選取在使用喜炎平注射液期間的合并用藥，并非住院期間的全部合并用藥，具體做法是每個ID選出喜炎平的最早開始使用時間和最后截止使用時間，如果相同ID下某種藥物的開始使用時間在喜炎平的最早開始使用時間和最后截止使用時間之間，則認為該藥物屬于喜炎平的合并用藥，即可納入分析。結果，15 040患者中有合并用藥信息的有13 874例，缺失的有1 166例。

圖1顯示，第2代頭孢菌素，第3代頭孢菌素，肝素，抗膽堿能藥，皮質甾體激素，其他心臟病用藥，維生素，黏液溶解藥，化痰、止咳、平喘劑，清熱劑合并使用較為常見(合并用藥頻率≥11.8%者用粗線表示，≤3.76%者用虛線表示，介于兩者之間者用細實線表示)。

1. 第3代頭孢菌素 2. 肝素 3. 抗膽堿能藥 4. 維生素 5. 黏液溶解藥 6. 皮質甾體激素 7.清熱劑 8. 其他心臟病用藥9. 第2代頭孢菌素 10. 化痰止咳平喘劑圖1 合并用藥關聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(Ⅰ)

15 040例患者中有13 874例使用喜炎平注射液，缺失1 166例，合并用藥記錄有97 607條，最常用的為氨溴索，有9 484例，占比63.06%；其次為異丙托溴銨，有3 117例，占比20.72%；常用單一聯(lián)合西藥為氨溴索、異丙托溴銨、維生素、布地奈德、磷肌酸、地塞米松等，具體見表2。另外，合并使用最多的抗感染藥物為第2代頭孢菌素，其次為第3代頭孢菌素。

表2 合并用藥分布

采用Apriori算法，得到使用2、3種藥物的頻繁項集，結果見表3。由此可知，喜炎平注射液與2種藥物合用時，常選擇布地奈德+氨溴索(美舒咳)，支持度為16.621%；與3種藥物合用時，常選擇異丙托溴銨+布地奈德+氨溴索，支持度為6.44%。

表3 合并用藥關聯(lián)規(guī)則

將與喜炎平注射液合用的藥物進行關聯(lián)度分析，結果見圖2(合并用藥頻率≥5.98%者用粗線表示，≤2.73%者用虛線表示，介于兩者之間者用細實線表示)。由此可知，氨溴索(美舒咳)、布地奈德、布洛芬、地塞米松、肝素、磷酸肌酸、頭孢呋辛、異丙托溴銨較為常用。

1.氨溴索(美舒咳) 2.肝素 4. 異丙托溴銨 5.布地奈德7.磷酸肌酸 8.布洛芬 9.頭孢呋辛 10.地塞米松圖2 合并用藥關聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(Ⅱ)

3 討論

3.1 人群特征 支氣管炎患者年齡中位數(shù)為2歲，1～3歲占比56.14%，依據(jù)我國對年齡的分段[8]，可知大多數(shù)患者為幼兒，診斷前2位的類型為氣管支氣管炎、急性支氣管炎，前者為小兒多發(fā)病，西醫(yī)認為它由細菌或者病毒感染所致[9]，而中醫(yī)認為本病可單獨列為“咳嗽”病，分為風熱、痰熱、濕熱、痰濁、風寒等證型，外感風邪，攜熱攜寒侵襲人體，肺為嬌臟又為華蓋，被邪所侵，宣降失司，肺氣上逆發(fā)為咳嗽[10]?！缎核幾C直訣》記載，小兒“臟腑柔弱，易虛易實，易寒易熱”[11]，外感內傷作用于患兒機體，臟腑功能失調，易引發(fā)咳嗽病，并且其機體免疫力較弱，在合并其他疾病的情況下更易發(fā)病。研究表明，喜炎平注射液不僅能有效改善患兒支氣管部位炎癥的狀況[12]，還能促進機體內免疫球蛋白生成[13]，增強機體免疫功能[14]。

3.2 用藥劑量 江西青峰藥業(yè)有限公司2012年修訂的最新版喜炎平注射液(國藥準字Z20026249)說明書記載，靜脈滴注時成人每天用量應控制在250～500 mg，兒童每天用量應按體質量5～10 mg/kg(0.2～0.4 mL/kg)給予[15]，用藥次數(shù)需控制在每天1次。本研究發(fā)現(xiàn)，支氣管炎患者使用喜炎平注射液的平均單次用藥劑量為118.05 mg，59.27%的有效醫(yī)囑信息中單次用藥劑量為50～100 mg，14.03%的為250～500 mg；平均單日用藥劑量為119.68 mg，50～100、250～500 mg分別占有效醫(yī)囑信息的59.31%、14.03%，單次使用劑量與單日使用劑量分布情況大致相同，符合兒童使用說明中每天1次的記載，即臨床使用喜炎平注射液治療支氣管炎患者的用法用量基本符合要求，但仍有部分使用超量的情況?；純后w內藥物蓄積易引起不良反應，如注射部位麻木疼痛、皮疹、風團等皮膚損害[16]，故應仔細考究用藥劑量，在起到臨床療效的同時選用適宜劑量，避免發(fā)生不良反應。

3.3 合并用藥特征 當將2種藥物合并使用以改善支氣管炎呼吸道癥狀時，常用布地奈德+氨溴索；3種藥物合并使用時，常用異丙托溴銨+布地奈德+氨溴索。改善支氣管炎合并其他心臟病，心肌學指標異常時，2種藥物合并使用的方案為磷肌酸+氨溴索，而3種藥物的為布地奈德+磷肌酸+氨溴索。氨溴索可溶解、排除黏痰，潤滑呼吸道；布地奈德高效局部抗炎作用明顯，能減輕支氣管平滑肌收縮反應[17-18]，兩者聯(lián)合使用與2019年版“霧化吸入療法合理用藥專家共識”二聯(lián)療法相對應，可縮短治療時間[19]。毛細支氣管炎常見病因為呼吸道合胞病毒，大多見于 2 歲以下嬰幼兒[20]，并且常合并心肌炎、伴有心肌酶損害，消耗過多細胞能量，使心臟供能不足，磷酸肌酸鈉可通過保護缺血心肌收縮功能、減少肌酸激酶損失[21]來改善心肌微循環(huán)從而保護心肌，喜炎平注射液與該藥物合用時，能有效改善患兒血清 CK-MB水平，同時其安全性能得到保證[22]。綜上所述，臨床上以喜炎平注射液治療支氣管炎時，除了常與祛痰、抗炎、激素類藥物合用外，也聯(lián)合改善心肌學指標的藥物，用于治療支氣管炎患者的合并病癥。

15.23%的支氣管炎患者采用喜炎平注射液合并肝素，可抑制病菌感染，增強患兒機體免疫力[23]，但后者為臨床常見抗凝藥物，與喜炎平注射液合用治療支氣管炎合并病時，在預防血栓性疾病方面是否具有協(xié)同作用值得探究。另外，合用地塞米松的患者有2 352例，占總數(shù)的15.64%，后者為臨床常用糖皮質激素，抗炎、抗過敏作用強，兩者聯(lián)合治療毛細支氣管炎時可使患兒痛苦時間明顯縮短[24]。有研究對2018年以來應用喜炎平注射液產生的55例藥物不良反應 (ADR)案例進行分析，發(fā)現(xiàn)有83%的患者原發(fā)病為呼吸道疾病，包括支氣管炎等， ADR發(fā)生時間在5 min內的比例高達36.2%[25]，其中過敏反應、過敏性休克發(fā)生率高達97.9%，地塞米松用于治療上述不良反應時療效較好。由此可知，喜炎平注射液合并使用地塞米松時可減輕支氣管炎癥狀持續(xù)時間，減少疾病為患兒帶來的痛苦。也可針對藥物產生的不良反應及時治療，及時挽救患者生命。

喜炎平注射液合并使用的抗感染藥物中，最常見的為第2代頭孢菌素，如合并頭孢呋辛鈉治療小兒肺炎時[26]，觀察組癥狀消失時間短于對照組；與抗病毒類藥物利巴韋林合并使用時，炎癥水平降低速度較快[27]。由此可知，聯(lián)合用藥的抗炎、抗菌、抗病毒作用優(yōu)于單用抗感染藥物，可為相關研究提供臨床依據(jù)。

3.4 局限性 本研究來源于真實世界，反映臨床使用喜炎平注射液治療支氣管炎患者的實際用藥情況，為臨床醫(yī)師合理用藥提供參考，但它屬于回顧性研究，存在數(shù)據(jù)脫落、重復等現(xiàn)象，導致結果存在一定局限性。而且，喜炎平注射液合并用藥的關聯(lián)規(guī)則僅顯示存在潛在相關性，仍需進一步前瞻性研究來規(guī)范指導該制劑治療支氣管炎。