向秋蓮 郭 虎 高修成 何 燕 盧孝鵬

1 病例資料

患兒系G1P1，孕40周順產(chǎn)，出生時(shí)體重3.6 kg，身長51 cm，頭圍33 cm，生后無哭聲，經(jīng)人工呼吸刺激后出現(xiàn)，否認(rèn)窒息搶救史。否認(rèn)新生兒期黃疸病史。3月齡抬頭，6月齡后生長發(fā)育里程碑落后，不會(huì)坐、翻身、爬、走，言語僅限于發(fā)聲或偶發(fā)單字。6歲時(shí)診斷雙側(cè)髖關(guān)節(jié)脫位，未干預(yù)。否認(rèn)腦部感染性疾病病史，否認(rèn)頭部外傷史。父母體健，非近親婚配，否認(rèn)遺傳代謝性疾病病史。

入院查體：生命體征正常。體重35 kg，身高140 cm，神志清，智力障礙，逗笑偶及，可及眼對(duì)眼交流，查體不配合；言語僅限于發(fā)聲或偶發(fā)“媽”、“奶”、“爺”音；豎頭不穩(wěn)，不能坐、翻身、爬、走，全身皮膚黏膜未見皮疹，淺表淋巴結(jié)未及腫大；小頭畸形外觀，頭圍50 cm，口角無歪斜，兩側(cè)鼻唇溝對(duì)稱，雙側(cè)瞳孔等大等圓，對(duì)光反射存在，眼球各方向運(yùn)動(dòng)正常；頸軟，心、肺、腹查體無異常；雙側(cè)上肢肌力5級(jí)，雙下肢肌力3級(jí)，四肢姿勢(shì)僵直、肌張力高、活動(dòng)少，右上肢偶及“拿麥克風(fēng)”樣異常上抬姿勢(shì)，雙下肢內(nèi)收、內(nèi)旋，雙手、雙足攣縮，雙足位置異常；雙側(cè)膝反射、跟腱反射引出，踝陣攣陽性，雙側(cè)巴氏征陽性，布氏征、克氏征陰性。

輔助檢查：血常規(guī)、尿常規(guī)、糞常規(guī)、血生化、甲狀腺功能、腦脊液常規(guī)、X線胸片、心電圖、染色體核型、尿有機(jī)酸分析及血氨基酸、肉堿和琥珀酰丙酮檢查均未見異常。視頻腦電圖、雙髖關(guān)節(jié)X線片、頭顱MR歷次檢查情況見圖1，MR影像學(xué)表現(xiàn)見圖2；3月齡顱腦CT平掃未見異常，10月齡雙側(cè)側(cè)腦室稍飽滿。

基因檢測(cè)：經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(倫理審批號(hào)：202108077-1)及家長知情同意后，抽取患兒及其父母外周血各2 mL行全外顯子組測(cè)序，并行Sanger檢測(cè)及驗(yàn)證。發(fā)現(xiàn)患兒RHOBTB2基因c.717G>C (p.Trp239 Cys) 錯(cuò)義突變，經(jīng)家系驗(yàn)證為新發(fā)雜合突變。根據(jù)美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會(huì)指南[1,2]對(duì)變異進(jìn)行分析：①新發(fā)變異(PS2)，②該變異在參考人群基因數(shù)據(jù)庫中沒有報(bào)道(PM2)，③該變異所在區(qū)域是蛋白質(zhì)重要組成部分，不同物種的氨基酸序列高度保守(PP3)，④計(jì)算機(jī)輔助分析預(yù)測(cè)該變異影響蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)/功能的可能性較大(PP3)，綜上分析，判定RHOBTB2基因c.717G>C (p.Trp239 Cys) 變異為致病變異。

2 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

表1 26例RHOBTB2基因突變相關(guān)癲發(fā)作病例的基因型、臨床表型和預(yù)后

表1 26例RHOBTB2基因突變相關(guān)癲發(fā)作病例的基因型、臨床表型和預(yù)后

編號(hào)性別/年齡突變位點(diǎn)EP發(fā)作SEIDMDDEE或DEEP治療及轉(zhuǎn)歸1男/11歲9月(本文) c.717G>C(p.Trp239Cys)3月有重度有有難治性癲2男/ 9歲[6]c.717G>C (p.Trp239Cys)4.5歲有重度有有難治性癲3女/8歲4月[3]c.1448G>A(p.Arg483His)2月無重度有有CBZ有效,4歲后無發(fā)作4男/3歲6月[3]c.1448G>A(p.Arg483His)4 d無重度有有CBZ有效5女/8歲[3]c.1448G>A(p.Arg483His)6月有重度有有難治性癲6女/11歲[3] c.1448G>A(p.Arg483His)10周有重度無有難治性癲7女/7歲[7]c.1448G>A(p.Arg483His)3周有重度有有難治性癲8女/3歲[5]c.1448G>A(p.Arg483His)6月(FS)無重度有DE無9女/14歲[3]c.1532G>A(p.Arg511Gln)4周有重度有有PN有效(2次/年發(fā)作)10女/17歲[3]c.1532G>A(p.Arg511Gln)4月無重度有有CBZ有效11男/20歲[7]c.1532G>A(p.Arg511Gln)3月有重度有有PHT有效12女/9歲[4]c.1532G>A(p.Arg511Gln)3月有重度有有VPA有效,1歲后無發(fā)作13男/8歲[6]c.1532G>A(p.Arg511Gln)8月(FS)無重度有DE無14男/2歲[6]c.1532G>A(p.Arg511Gln)5月有中-重度有有VPA有效,1歲后無發(fā)作15男/37歲[6]c.1532G>A(p.Arg511Gln)1.5歲無重度有有CBZ有效16男/14歲[6]c.1531C>T(p.Arg511Trp)3月有重度有有CBZ有效,5歲后無發(fā)作17女/5歲[6]c.1531C>T(p.Arg511Trp)3月有重度有有有(1歲無發(fā)作)18女/3歲[6]c.1531C>T(p.Arg511Trp)11周有重度有有有(2歲無發(fā)作)19男/7歲[3]c.1531C>T(p.Arg511Trp)4月無重度有有LEV有效20男/3歲[3]c.1531C>T(p.Arg511Trp)3歲有中度有有LEV有效21男/20歲[6]c.1531C>G(p.Arg511Gly)無無重度有DE無(僅3歲時(shí)電發(fā)作) 22女/60歲[6]c.1519C>T(p.Arg507Cys)1歲無中度有有TPM有效(1次/周發(fā)作) 23女/9歲[7]c.1519C>T(p.Arg507Cys)1歲3月有中度有有難治性癲24女/6歲[9]c.A1528G(p.Asn510Asp)6～9月不詳重度不詳有不詳25男/1歲11月[3]c.A1528G(p.Asn510Asp)9月(SE)SE重度有有LEV有效(>9月無發(fā)作)26女/11歲6月[3]c.1421C>G (p.Ala474Gly)5.5月(FS)無重度無DE無(無癲)

注 EP：癲；SE：癲持續(xù)狀態(tài)；ID：智力障礙；MD：運(yùn)動(dòng)障礙；DEE：發(fā)育和癲性腦??；DE：發(fā)育性腦病；FS：發(fā)熱性驚厥；CBZ：卡馬西平；PN：吡哆醇；PHT：苯妥英鈉；VPA：丙戊酸；LEV：左乙拉西坦；TPM：托吡酯

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