李尚茹 常旭婷 武鵬霞 張 捷 吳 曄

抗髓鞘少突膠質細胞糖蛋白抗體相關疾病(MOGAD)是一類以血清抗MOG抗體陽性為特點的綜合征，是兒童特發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病中最常見的一類疾病。兒童MOGAD臨床表型多樣，根據(jù)病程可分為單相性和多相性，約50%的患兒表現(xiàn)為多相性病程。多相性MOGAD反復發(fā)作會遺留不同程度的神經(jīng)系統(tǒng)功能損害。目前多相性MOGAD的預防復發(fā)治療方案仍缺乏大樣本、高質量的臨床研究證據(jù)，用于預防疾病復發(fā)的藥物選擇主要參照水通道蛋白4(AQP4)-IgG陽性的視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病的治療方案，主要包括嗎替麥考酚酯(MMF)、利妥昔單抗(RTX)、硫唑嘌呤(AZA)以及每月維持靜脈注射IVIG，各種藥物預防復發(fā)的療效差異目前尚不明確[1-3]。

本文通過系統(tǒng)綜述和Meta分析，探討RTX治療MOGAD的療效，為臨床藥物選擇提供參考。

1 方法

1.1 文獻納入標準 (1)研究對象符合MOGAD診斷標準[4]；(2)種族、性別、年齡不限；(3)RTX用于治療MOGAD的RCT、觀察性研究(非RCT、隊列研究、病例系列報告)和系統(tǒng)評價/Meta分析；(4)RTX治療時間≥6個月；(5)主要結局指標之一：①年復發(fā)率(ARR，每人每年復發(fā)次數(shù))，②無復發(fā)率(觀察終點無復發(fā)的病例數(shù)/觀察總病例數(shù))；(6)次要結局指標(非必要的納入標準)：擴展的功能障礙狀況量表(EDSS)評分。

1.2 文獻排除標準 ①綜述、述評、評論、動物研究；②在RTX治療中聯(lián)合其他的MOGAD修正或序貫治療藥物(如MMF、環(huán)磷酰氨、每月1次IVIG等)；③排除RTX治療的病例數(shù)<3例的文獻；④非英文或中文文獻；⑤無法獲得全文。

1.3 檢索文獻策略 采用自由詞結合主題詞檢索方式。

1.3.1 檢索數(shù)據(jù)庫 英文數(shù)據(jù)庫：PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane，中文數(shù)據(jù)庫：萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)(CNKI)、維普數(shù)據(jù)庫。

1.3.2 檢索起止時間 均從1997年1月1日至2021年6月1日。

1.3.3 中文檢索式 以萬方數(shù)據(jù)庫為例，檢索式：(髓鞘少突膠質細胞糖蛋白)OR (MOG抗體)OR (MOG-IgG相關疾病)OR (MOG抗體相關疾病)

1.3.4 英文檢索式 以PubMed為例，自由詞檢索式：((MOG-IgG-associated diseases) OR (myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody associated disease) OR (MOG antibody-associated disease) OR (myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody) OR (Anti-MOG-associated Encephalitis) OR (MOG antibody-positive cerebral cortical encephalitis) OR (MOG Encephalitis) OR (myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody-associated optic neuritis) OR (MOG antibody-associated disorders) OR (MOG-IgG associated disorder) OR (MOG-Ab-associated disease) OR (MOG antibody-associated demyelination) OR (MOG-IgG-associated central nervous system demyelination) OR MOG-Encephalomyelitis OR anti-MOG-antibodies OR MOG-IgG) AND (treatment OR therapy OR immunotherapy)。

1.4 文獻篩選 常旭婷和武鵬霞獨立閱讀文獻題目和摘要，根據(jù)文獻納入和排除標準進行初步篩選。李尚茹和張捷閱讀全文篩選文獻。文獻篩選過程中若出現(xiàn)意見分歧，與吳曄討論解決。

1.5 資料提取 ①文獻基本信息：第一作者、發(fā)表雜志、發(fā)表年份等；②研究人群基線特征：年齡(<18歲定義為兒童)、起病年齡、性別；③RTX治療和復發(fā)例數(shù)、治療時間，治療前后EDSS評分；④在MOGAD治療中首次或非首次序貫其他疾病修正治療藥物中包括RTX治療的例數(shù)；⑤在MOGAD治療中口服小劑量醋酸潑尼松的病例數(shù)；⑥RXT用藥劑量和方法；⑦治療前后導出數(shù)據(jù)：ΔARR、ΔEDSS評分和無復發(fā)率；⑧偏倚風險評價的關鍵要素。

1.6 納入研究的風險偏倚評價 李尚茹和常旭婷獨立評價納入文獻的偏倚風險。RCT的評價應用Cochrane推薦的ROB 2.0評估工具，隊列研究應用NOS量表，病例系列報告應用JBI評價工具?！?0篇原始文獻時行發(fā)表偏倚評價。

1.7 統(tǒng)計分析 采用Review Manager 5.3軟件進行Meta分析。無對照二分類變量以其發(fā)生率及其標準誤作為效應分析統(tǒng)計量，并提供95%CI。Meta分析的水準設為α=0.05。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果 圖1顯示，英文數(shù)據(jù)庫檢索到3 048篇，去重后1 768篇，經(jīng)閱讀題目、摘要和全文篩選后余14篇(原始研究13篇，二次研究1篇)；中文數(shù)據(jù)庫檢索到1 154篇，去重后679篇，經(jīng)閱讀題目、摘要和全文篩選無文獻被納入。檢索到的1篇系統(tǒng)綜述/Meta分析[18]納入的5篇文獻均包括在本文系統(tǒng)評價的13篇原始研究文獻中。

2.2 納入文獻的基本特征 表1顯示，13篇文獻[5-17]均為回顧性隊列研究。RTX治療MOGAD的患者272例，RTX治療時間均≥6個月。4篇文獻[6,7,9,10]為成人病例，4篇文獻[12,13,15,17]為兒童病例，5篇文獻[5,8,11,14,16]同時納入成人和兒童病例。5篇文獻提及RTX治療方案，劑量及用法見表1。13篇均報道了RTX治療出現(xiàn)復發(fā)的例數(shù)，復發(fā)率42.3%(115/272)；6篇文獻[5,6,8,13,15,16]報道了RTX治療MOGAD前后的ARR[(1.08～3.66)vs(0～0.87)]，治療后均較治療前ARR下降。文獻[6](n=26)報道了應用RTX治療MOGAD前后的EDSS評分(3.11vs2.58)，其中23例(88.5%)治療后較治療前EDSS評分下降。5篇同時納入成人和兒童病例的文獻中，2篇[8，16]進行了年齡分層統(tǒng)計。文獻[8]RTX治療MOGAD復發(fā)率成人43.7%(31/71)，較治療前下降了42%(95%CI：20%～59%，P=0.001)；兒童56.7%(17/30)，較治療前下降了29%(95%CI：-7%～53%，P=0.103)。文獻[16]RTX治療MOGAD復發(fā)率成人62%(18/30)、兒童57%(4/7)，ARR成人0.59(0～6.8)、兒童0.86(0～5.1)。

表1 13篇回顧性隊列研究的基本特征及風險偏倚評估

2.3 偏倚風險評價 13項回顧性隊列研究的NOS評分為

4～11分。低[6-8,12,16,17]和中偏倚風險[5,9-11,13,15]各6篇，高偏倚風險[14]1篇。6篇報道了RTX治療MOGAD前后ARR的文獻不適合行發(fā)表偏倚評價。

2.4 Meta分析結果

2.4.1 無復發(fā)率 共納入13篇文獻，Meta分析結果顯示(圖2)，RTX治療MOGAD的OR為0.48(95%CI:0.03～0.92)。經(jīng)轉換[19]，得出無復發(fā)率為32.4%(95%CI:2.9%～47.9%，I2=52%，P=0.03)。

2.4.2 ARR 共納入6篇文獻,Meta分析顯示(圖3),應用RTX治療MOGAD后每人每年復發(fā)次數(shù)下降了1.44次(MD=-1.44,95%CI :-1.67～-1.21),I2=71%，P=0.004。

3 討論

髓鞘少突膠質細胞糖蛋白(MOG)是一種特異性表達于中樞神經(jīng)系統(tǒng)少突膠質細胞細胞膜上的髓鞘糖蛋白。其定位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘的最外層[20]。動物實驗表明，MOG-IgG是炎癥性脫髓鞘疾病動物模型的致病性抗體[21]。同時，從炎癥性脫髓鞘患者中提取純化的MOG抗體在嚙齒類動物移植實驗中具有致病性，從而證實人的MOG抗體具有致病性[22]。MOGAD患者的臨床表型多樣化，與其他特發(fā)性CNS炎癥性脫髓鞘疾病如AQP4-IgG陽性的視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(NMOSD)、多發(fā)性硬化(MS)有所不同。目前認為MOGAD為一類獨立的疾病實體[23]。

RTX是一種人鼠嵌合型單克隆抗體，能特異地結合CD20抗原。CD20抗原主要表達在前體B和成熟B淋巴細胞表面，RTX與B細胞上面的CD20結合后會介導B細胞溶解的免疫反應，所以可用來治療B細胞來源的淋巴腫瘤及抗體介導的自身免疫性疾病[24]。

結合目前認為的MOGAD發(fā)病過程，RTX治療MOGAD存在理論基礎。

本文系統(tǒng)評價顯示，RTX治療MOGAD患者ARR平均可下降1.44次/每人每年(95%CI：-1.67～-1.21)，表明應用RTX治療MOGAD可降低其復發(fā)。同時也顯示，應用RTX治療MOGAD的無復發(fā)率僅為32.4%，表明僅部分MOGAD患者在應用RTX治療后可達到無復發(fā)。

本文所納入的多項研究[5, 7, 8, 12, 14, 17]中均提到，盡管外周血B細胞耗盡，仍有MOGAD患者出現(xiàn)復發(fā)。為何RTX清除了外周CD20陽性B淋巴細胞仍會出現(xiàn)復發(fā)？可能的原因：①在MOGAD中，除了CD20陽性的B細胞產(chǎn)生相應MOG抗體參與疾病的發(fā)生，還有其他機制可參與其發(fā)生發(fā)展。有文獻報道[25]，復發(fā)不一定與MOG-IgG水平平行，部分患者即使抗體轉陰也可出現(xiàn)復發(fā)。②在某些患者中，產(chǎn)生MOG-IgG的主要來源為骨髓當中的CD20-長壽命漿細胞，而不是CD20+的持續(xù)激活和分化的MOG特異性B細胞。所以RTX不能有效地清除這些B細胞以消除患者體內(nèi)的MOG-IgG[18]，可能可以部分解釋應用RTX治療后的復發(fā)。

本研究局限性：①納入的文獻均為回顧性隊列研究，且樣本量較少，研究間異質性較大；②患者起病年齡、開始治療的時機、治療前復發(fā)頻率及殘疾情況、RIX治療方案及治療期間是否合并口服糖皮質激素維持或其他免疫抑制劑等不完全一致，可能導致不同的治療結果及不良反應；③RTX治療后的B細胞的清除情況不盡相同，有些患者在應用RTX治療后B細胞清除情況并不滿意，提示這些患者RTX的療效并不能完全發(fā)揮，部分研究并未提及復發(fā)患者當時的外周血B細胞情況，無法判斷這些患者復發(fā)的原因。