彭 宇 劉小惠 歐陽倩 段 炤

IVIG是KD標(biāo)準(zhǔn)治療方案的主要藥物，研究表明IVIG可縮短KD的病程，有效降低冠狀動(dòng)脈病變(CAL)等并發(fā)癥的發(fā)生率[1]，但仍有10%～20%的KD患兒IVIG耐藥，也稱為IVIG無應(yīng)答KD，即首劑IVIG(2 g·kg-1)應(yīng)用后體溫下降不理想[2]。IVIG無應(yīng)答KD的治療方案包括第2劑IVIG、激素和英夫利昔單抗(IFX)等[3]，不同治療方案的療效評(píng)價(jià)不一，有研究報(bào)道IFX治療方案退熱時(shí)間和CAL發(fā)生率顯著少于第2劑IVIG治療方案；也有研究報(bào)道兩者無明顯差別。然而哪一種治療方案較優(yōu)尚不明確。

1 方法

1.1 研究設(shè)計(jì) 隊(duì)列研究。以IVIG無應(yīng)答KD患兒為隊(duì)列人群，根據(jù)家長意愿選擇再次和補(bǔ)救(再次治療無反應(yīng))IVIG、IFX和激素(IMP)治療，觀察總應(yīng)答率和初始治療后3個(gè)月內(nèi)各時(shí)點(diǎn)冠狀動(dòng)脈最大Z值結(jié)局。

1.2 KD和IVIG無應(yīng)答的診斷標(biāo)準(zhǔn) ①KD符合2017年美國心臟協(xié)會(huì)(AHA)發(fā)布的川崎病診斷治療和長期隨訪聲明[1]的診斷標(biāo)準(zhǔn)，包括完全性和不完全性KD。②IVIG無應(yīng)答：IVIG治療后36 h發(fā)熱不退(體溫≥38℃)或2～7 d再次出現(xiàn)發(fā)熱和至少1項(xiàng)KD癥狀，除外繼發(fā)感染。

1.3 KD治療方案 江西省兒童醫(yī)院(我院)對(duì)診斷KD患兒治療臨床路徑如下。①初次治療：在起病10 d內(nèi)予 IVIG 2 g·kg-1+口服阿司匹林50 mg·kg-1·d-1治療。②再次治療：IVIG無應(yīng)答患兒即刻進(jìn)入再次治療方案選擇，依據(jù)2017的AHA指南，向患兒家長推薦3種方案，首先推薦再次使用IVIG單次 2 g·kg-1(IVIG組)，利：指南推薦的方法之一，臨床首選；弊：有可能再次無應(yīng)答，價(jià)格是IMP(以體重10 kg計(jì)算，費(fèi)用是400元人民幣)的12.5倍。其次推薦IMP 30 mg·kg-1·d-1，3 d(IMP組)，利：指南推薦的方法，臨床次選，價(jià)格便宜；弊：可能致機(jī)體代謝機(jī)能紊亂。IFX單次5 mg·kg-1(IFX組)，利：近年國內(nèi)外開始用于KD的IVIG無應(yīng)答再次治療，弊：文獻(xiàn)報(bào)告療效證據(jù)尚不充分，價(jià)格是IMP的5倍。根據(jù)家長選擇進(jìn)入IVIG組、IMP組和IFX組。③補(bǔ)救治療：再次治療36 h內(nèi)體溫未降至正常水平進(jìn)入補(bǔ)救治療，同樣向患兒家長推薦3種方案，根據(jù)家長選擇采用IVIG、IMP和IFX方案。

1.4 納入標(biāo)準(zhǔn) ①同時(shí)符合本文KD和IVIG無應(yīng)答診斷標(biāo)準(zhǔn)；②再次和補(bǔ)救治療在我院進(jìn)行。

1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) 符合以下任1項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)即排除，①外院初次治療資料不詳者；②KD復(fù)發(fā)病例；③發(fā)病前1個(gè)月內(nèi)應(yīng)用過激素或其他免疫抑制劑；④有其他影響體溫變化的疾??；⑤不能按時(shí)在我院隨訪完成超聲心動(dòng)圖檢查者。

1.6 結(jié)局指標(biāo)

1.6.1 主要結(jié)局指標(biāo)及測量計(jì)算方法 (1)總應(yīng)答率：分子為使用IVIG或IFX或IMP再次治療+補(bǔ)救治療應(yīng)答人數(shù)，分母為使用IVIG或IFX或IMP再次治療或補(bǔ)救治療人數(shù)，應(yīng)答：36 h內(nèi)體溫降至正常水平。(2)起病3個(gè)月時(shí)冠狀動(dòng)脈Z值。冠狀動(dòng)脈Z值計(jì)算：①我院心超室在不知曉分組的情況下經(jīng)心臟彩超測量左冠狀動(dòng)脈、左前降支、右冠狀動(dòng)脈直徑的最大值，②測量患兒身高、體重并計(jì)算體表面積，③將測量數(shù)據(jù)代入加拿大Dallaire計(jì)算系統(tǒng)(https：//www.pedz.de/en/heart.html)。

1.6.2 次要結(jié)局指標(biāo) ①再次治療后發(fā)熱時(shí)間，②初始治療后、2、4、8周、3個(gè)月冠狀動(dòng)脈Z值，③補(bǔ)救治療應(yīng)答。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 24.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以xˉ±s表示，多組間比較采用單因素方差分析，進(jìn)一步兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)，兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)(極值)表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以n(%)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)及Fisher’s確切概率法檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 2018年1月至2020年12月我院共收治KD患兒1 872例，其中IVIG無應(yīng)答KD 163例，符合本文納入標(biāo)準(zhǔn)的患兒共149例，排除外院初次治療資料不詳49例，初次IVIG治療在起病10 d后10例，初始劑量為1 g·kg-1·2 d 2例，KD復(fù)發(fā)病例7例，治療過程合并感染3例(支氣管肺炎2例、膿毒血癥1例)，未按時(shí)復(fù)診5例，73例患兒進(jìn)入本文分析。IVIG組30例，IFX組25例，IMP組18例。表1顯示，3組患兒年齡、性別、首劑IVIG治療前發(fā)熱時(shí)間、再次治療前發(fā)熱時(shí)間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；總發(fā)熱時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.024)，進(jìn)一步兩兩比較發(fā)現(xiàn)，總發(fā)熱時(shí)間IFX組短于IVIG組和IMP組(P分別為0.012和0.016)。3組初始治療前WBC、N、Hb和CRP差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表1 IVIG組、IFX組和IMP組患兒基線資料比較

2.2 總體應(yīng)答率

2.2.1 再次治療應(yīng)答率 IFX組再次治療應(yīng)答率(24/25，96.0%)高于IVIG組(17/30，56.7%)和IMP組(12/18，66.7%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=11.118，P=0.001；χ2=6.607，P=0.015)。

2.2.2 補(bǔ)救治療應(yīng)答 IFX組1例再次治療無應(yīng)答，予IVIG補(bǔ)救治療后體溫恢復(fù)正常；IVIG組13例再次治療無應(yīng)答，其中7例予IMP補(bǔ)救治療、6例予IFX補(bǔ)救治療體溫均恢復(fù)正常；IMP組6例再次治療無應(yīng)答，予IVIG補(bǔ)救治療，其中4例體溫恢復(fù)正常，2例仍無應(yīng)答，予IFX再次補(bǔ)救治療體溫恢復(fù)正常。

2.2.3 總體應(yīng)答率 IFX(32/33，97.0%)，高于IMP組(19/25，76.0%)和IVIG組(22/37，59.4%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.894，P=0.035；χ2=5.894，P=0.035)。

2.3 再次和補(bǔ)救治療后發(fā)熱時(shí)間 再次治療后發(fā)熱時(shí)間(d):IVIG組1.0(1.0, 8.0)，IFX組1.0(1.0, 4.0)，IMP組1.0(1.0, 9.0) ，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(H=10.152，P=0.006); 進(jìn)一步兩兩比較發(fā)現(xiàn)，IFX組再次治療后發(fā)熱時(shí)間顯著短于IVIG組和IMP組(P分別為0.001 0和0.026)。補(bǔ)救治療后發(fā)熱時(shí)間(d):IVIG組1.0(1.0, 1.0)，IFX組1.0(1.0, 1.0)，IMP組1.0(1.0, 6.0) ，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(H=4.912，P=0.086)。

2.4 冠狀動(dòng)脈病變情況比較 表2顯示，初始治療后、2周、4周和8周時(shí)的冠狀動(dòng)脈Z值，3組差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，初始治療后3個(gè)月冠狀動(dòng)脈Z值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，進(jìn)一步兩兩比較，IFX組冠狀動(dòng)脈Z值小于IVIG組和IMP組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，IVIG組和IMP組冠狀動(dòng)脈Z值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。IFX組不同時(shí)間段冠狀動(dòng)脈Z值比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，IVIG組和IMP組不同時(shí)間段冠狀動(dòng)脈Z值比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 IVIG組、IFX組和IMP組的患兒隨訪冠狀動(dòng)脈Z值

3 討論

自20世紀(jì)80年代IVIG耐藥被首次報(bào)道以來，至今仍未明確IVIG耐藥的發(fā)生機(jī)制，也尚無有效降低IVIG耐藥發(fā)生率的有效干預(yù)方法。2017年AHA在其最新的KD診療聲明中建議[1]，對(duì)于IVIG無應(yīng)答KD，可給予第2劑足量IVIG治療、大劑量IMP沖擊治療、IFX靜脈滴注治療以及血漿置換和環(huán)孢霉素等治療，以上治療藥物或方案均能抑制和/或降低炎癥因子水平。其中再次給予IVIG、IMP和IFX是目前臨床最常用的3種IVIG耐藥后再次治療和補(bǔ)救治療方案。再次給予足量IVIG可以提高患兒血漿中的IVIG水平，增強(qiáng)抗炎效果。IMP可以抑制免疫反應(yīng)，具有明顯的抗炎效果，也是多種血管炎的一線治療藥物。IFX是一種人鼠嵌合的抗TNF-α單克隆抗體，可以通過抑制TNFR信號(hào)傳導(dǎo)通路以達(dá)到阻斷炎性反應(yīng)的目的。

本文納入73例IVIG無應(yīng)答KD患兒，3組患兒年齡、性別、首劑IVIG治療前發(fā)熱時(shí)間、再次治療前發(fā)熱時(shí)間、初始治療前WBC、N、Hb和CRP差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，總發(fā)熱時(shí)間(d)IFX組[9.0(7.0, 14.0)]短于IVIG組[10.0(8.0, 17.0)]和IMP組[10.0(8.0, 17.0)]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，盡管首劑IVIG治療前發(fā)熱時(shí)間(d)3組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.064)，但I(xiàn)FX組[5.0(4.0, 8.0)]短于IVIG組[6.0(3.0, 10.0)]和IMP組[6.0(5.0, 9.0)]，說明患兒及其家長選擇IVIG組、IFX組和IMP組病情基線不一致的混雜因素不能除外。本文2個(gè)主要結(jié)局指標(biāo)中，總應(yīng)答率是基于再次或補(bǔ)救治療36 h內(nèi)體溫降至正常水平，起病3個(gè)月時(shí)冠狀動(dòng)脈直徑是在我院心超室在不知曉分組的情況下采集的，說明結(jié)局指標(biāo)測量是客觀的，測量偏倚風(fēng)險(xiǎn)低。

本文結(jié)果顯示，IFX組再次治療應(yīng)答率和總體應(yīng)答率(再次治療+補(bǔ)救治療)均高于IMP組和IVIG組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，再次治療后發(fā)熱時(shí)間短于IVIG組和IMP組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；初始治療后3個(gè)月冠狀動(dòng)脈Z值小于IVIG組和IMP組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。患兒再次和補(bǔ)救治療以IMP組費(fèi)用為基線，IFX組是IMP組的5倍，IVIG組是IMP組的12.5倍。綜合考慮，IVIG無應(yīng)答KD的再次和補(bǔ)救治療均可首選IFX，其次為IMP或IVIG。

目前不少學(xué)者對(duì)首劑IVIG耐藥后KD患兒再次和補(bǔ)救治療方案效果進(jìn)行研究，主要集中于IVIG、IMP和IFX，療效評(píng)價(jià)不完全一致，導(dǎo)致治療策略的選擇上存在爭議。韓國1項(xiàng)IFX和IMP治療方案比較的臨床試驗(yàn)顯示，IFX較IMP退熱快、CAL發(fā)生率低[4]；韓國另1項(xiàng)臨床試驗(yàn)顯示，IFX組較IVIG組退熱快，CAL發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[5]；日本的1項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)顯示，IFX組(n=16)較IVIG組(n=15)退熱時(shí)間短，21 d CAL發(fā)生率低[6]；我國研究顯示，IFX組較IVIG+IMP組再次治療率低，CAL發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但I(xiàn)FX組中型冠狀動(dòng)脈瘤發(fā)生率低[7]；美國的1項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，IFX組較IVIG組退熱時(shí)間短，CAL發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[8]；美國另1項(xiàng)研究IFX組較IVIG組退熱作用和冠狀動(dòng)脈保護(hù)作用差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[9]；Wang等[10]發(fā)現(xiàn)，IMP較IVIG可明顯減少發(fā)熱時(shí)間和住院費(fèi)用，但再次治療率和CAL發(fā)生率增高。綜上，IFX較IVIG和/或IMP退熱時(shí)間短的結(jié)論是相同的，但CAL發(fā)生率是不同的，可能與隨訪時(shí)間不一致有關(guān)。

本文不足與局限：基于醫(yī)生的推薦，患兒家長選擇不同的再次和補(bǔ)救治療方案導(dǎo)致3組基線中重要指標(biāo)(總發(fā)熱時(shí)間)有差異，影響IFX的主要結(jié)局指標(biāo)判斷；本文以再次和補(bǔ)救治療方案后在我院進(jìn)行超聲隨訪的病例為分析人群，未在我院超聲隨訪的病例被排除，可能引入病例選擇性偏倚；本文沒有計(jì)算3組樣本量。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。