周波 ，王全震 ，張建 ，彭艷斌 ，于斐

1.北京大學(xué)深圳醫(yī)院手顯微外科，廣東深圳 518036；2.北京大學(xué)深圳醫(yī)院骨關(guān)節(jié)科，廣東深圳 518036；3.骨科生物材料國家地方聯(lián)合工程研究中心，廣東深圳 518036

惡性黑色素瘤是由皮膚和其他器官的黑色素細(xì)胞產(chǎn)生的腫瘤，并由黑色素細(xì)胞惡變形成，該病雖然發(fā)病率低，但是惡性程度較高、轉(zhuǎn)移發(fā)生早、病死率較高，常有瘙癢、壓痛、潰瘍及出血等臨床癥狀，是臨床第三常見的皮膚惡性腫瘤[1]，也是骨科領(lǐng)域，尤其是手足外科領(lǐng)域較為棘手的疾病。 流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)顯示，我國每年的新增惡性黑色素瘤病例也不斷增高，每年新增約6 700 例，死亡人數(shù)可達(dá)3 200 例，病死率約47.8%[2-3]，隨著人口基數(shù)的增多，這一數(shù)量也在不斷增加。 該病在早期被發(fā)現(xiàn)， 可通過手術(shù)方式治愈，但疾病進(jìn)展后，往往預(yù)后較差，需要手術(shù)聯(lián)合免疫治療或輔助靶向治療， 也因此其惡性程度在皮膚腫瘤中占據(jù)首位，對(duì)其研究有較大的意義。肢端是該病在亞洲人群中的好發(fā)部位，占比60%，其中足跟是其多發(fā)部位之一[4]。惡性黑色素瘤轉(zhuǎn)移是引起該病患者死亡的主要原因之一， 而其主要通過淋巴管轉(zhuǎn)移到局部的淋巴結(jié)[5]，但是其轉(zhuǎn)移機(jī)制并不明確，在對(duì)該病及其轉(zhuǎn)移研究不透徹的情況下很難對(duì)其進(jìn)行有效治療， 也因此使得許多學(xué)者及醫(yī)務(wù)工作者聚焦于這一領(lǐng)域[6-8]。 該課題組對(duì)該院手顯微外科2009 年1月—2020 年12 月收治的17 例下肢原發(fā)性惡性黑色素瘤患者的臨床資料進(jìn)行總結(jié)， 并分析下肢原發(fā)性惡性黑色素瘤合并腹股溝區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者手術(shù)治療，綜合治療及術(shù)后創(chuàng)面修復(fù)重建等問題，加深醫(yī)務(wù)工作者及學(xué)者對(duì)下肢原發(fā)性惡性黑色素瘤合并腹股溝區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的認(rèn)識(shí)， 并提升對(duì)該類患者的臨床綜合治療理念，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性收集北京大學(xué)深圳醫(yī)院手顯微外科收治的17 例下肢原發(fā)性惡性黑色素瘤患者的臨床資料，包括年齡、性別、發(fā)病部位、病變直徑、腫瘤浸潤厚度、病程、腫瘤破潰情況、腹股溝轉(zhuǎn)移情況、是否截趾（肢）、皮瓣存活情況。

1.2 方法

1.2.1 手術(shù)及術(shù)后修復(fù) 17 例下肢原發(fā)性惡性黑色素瘤患者中14 例于該院進(jìn)行外科根治性手術(shù)治療，1 例于不同意行外科根治性手術(shù)，2 例于外院手術(shù)治療（該院行原發(fā)灶擴(kuò)大切除手術(shù)，進(jìn)行腫瘤邊緣3～5 cm 擴(kuò)大切除，術(shù)中快速冰凍病理學(xué)檢查提示切緣未見腫瘤細(xì)胞），其中下肢原發(fā)性惡性黑色素瘤患者中接受截趾(肢）術(shù)者有4 例（占比23.53%），全部下肢原發(fā)性黑色素瘤患者接受I 期創(chuàng)面修復(fù)， 病變位于非負(fù)重區(qū)者采用直接縫合或游離皮片切取移植術(shù)修復(fù)創(chuàng)面， 病變位于足跟及足底負(fù)重區(qū)者采用鄰近皮瓣轉(zhuǎn)位修復(fù)或游離皮瓣移植術(shù)修復(fù)。 該院具體手術(shù)方式如下：椎管麻醉后取仰臥位，消毒鋪中后患肢上自動(dòng)氣壓止血帶； 沿黑色腫物邊緣外1 cm 處，深筋膜表面完整切除腫物， 送術(shù)中冰凍病理檢查提示惡性黑色素瘤；遂于原創(chuàng)面周圍半徑3～5 cm 做圓形擴(kuò)大切除患處表面的皮膚、皮下脂肪組織，再次送術(shù)中冰凍病理檢查提示手術(shù)切緣未見惡性黑色素細(xì)胞；供區(qū)設(shè)計(jì)皮瓣（小腿處為例：以腘窩中點(diǎn)及外踝與跟腱中點(diǎn)連線為軸線， 旋轉(zhuǎn)點(diǎn)為外踝上約5 cm處），其皮瓣面積約6 cm×10 cm 大小，切開皮瓣周圍皮膚至深筋膜，自深筋膜深面分離，于近端分離出相關(guān)神經(jīng)及伴行靜脈并予以切斷結(jié)扎后， 帶上相關(guān)神經(jīng)及伴行靜脈由近端向遠(yuǎn)端分離皮瓣， 切開遠(yuǎn)端皮膚組織，設(shè)計(jì)蒂部并松開止血帶（蒂約寬3 cm，長約6 cm），見皮瓣血運(yùn)良好，遂逆行旋轉(zhuǎn)皮瓣組織覆蓋患處創(chuàng)面，傷口留置引流條1 根，3-0 慕絲線間斷全層縫合皮膚； 皮瓣供區(qū)創(chuàng)面于另外取皮區(qū)域 （如大腿）取中厚皮片，游離移植修復(fù)，4-0 慕絲線縫合打包加壓包扎固定，另外取皮創(chuàng)面加壓包扎后，患肢石膏托外固定；患者術(shù)后安返病房；術(shù)后10 d 拆除患處植皮加壓包，見植皮全部存活、皮瓣血運(yùn)良好且手術(shù)傷口愈合良好時(shí)， 術(shù)后2 周予以傷口拆線及拆除石膏托，逐漸功能鍛煉（圖1）。

1.2.2 淋巴結(jié)處理 術(shù)前B 超評(píng)估提示腹股溝淋巴結(jié)考慮轉(zhuǎn)移的患者均行腹股溝淋巴結(jié)清掃術(shù)， 如B超提示淋巴結(jié)反應(yīng)性增生，詳細(xì)交代患者病情，根據(jù)患者意愿，決定術(shù)中是否腹股溝淋巴結(jié)活檢術(shù)（作腹股溝直切口，依次切開皮膚及皮下組織，牽開皮膚見腹股溝腫大淋巴結(jié)，完整切取淋巴結(jié)送檢），最終14例下肢原發(fā)性惡性黑色素瘤患者淋巴結(jié)活檢提示腹股溝淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移。

1.2.3 輔助治療 患者行淋巴結(jié)活檢后如提示腹股溝淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移，詳細(xì)交代患者病情，患者均要求不行淋巴結(jié)清掃， 而是根據(jù)患者意愿建議至該院腫瘤科進(jìn)行綜合輔助治療， 該院腫瘤科根據(jù)術(shù)后病理結(jié)果及 AJCC 分期[9]（17 例均為 III 期），術(shù)后采用紫杉醇類藥物+卡鉑/環(huán)磷酰胺化療、達(dá)卡巴嗪(DTIC）單藥或+順鉑/奈達(dá)鉑、干擾素輔助治療、免疫支持治療等方案單獨(dú)或聯(lián)合輔助治療。

2 結(jié)果

2.1 患者特征

該院收治的17 例下肢原發(fā)性惡性黑色素瘤患者中男 12 例， 女 5 例； 年齡 36～83 歲， 中位年齡60.65 歲；發(fā)病于足趾的4 例，足趾外足部的10 例，大小腿的 3 例； 病程≤12 個(gè)月的 5 例，＞12 個(gè)月的10 例， 不確定的 2 例； 病變直徑≤3 cm×3 cm 的 5例，＞3 cm×3 cm 的 6 例，不確定的 6 例；浸潤厚度≤3 mm 的 2 例，＞3 mm 的 4 例，不確定的 11 例；腫瘤有破潰的13 例，無破潰的3 例，不確定的1 例；存在腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的14 例，不存在腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的 3 例；截肢（趾）的 4 例，未截肢（趾）的 13 例；首次手術(shù)后皮瓣存活的12 例，未存活進(jìn)行第2 次植皮的1 例，未植皮、未做皮瓣或未手術(shù)的4 例，見表1。

表1 患者基本特征

2.2 隨訪結(jié)果

17 例病例均得到隨訪， 隨訪時(shí)間11～94 個(gè)月，生存期超過 5 年（包含）的 3 例，超過 3 年（包含）不足 5 年的2 例，不足3 年的10 例，截止統(tǒng)計(jì)時(shí)間仍然存活但不足5 年的2 例，見表2。

表2 不同因素與患者生存率之間的關(guān)系[n(%)]

2.3 皮瓣存活情況

17 例患者中有14 例于該院行外科根治性手術(shù)治療，其中13 例首次轉(zhuǎn)移皮瓣后全部存活（圖1 I），1 例首次轉(zhuǎn)移皮瓣后皮膚死亡從而進(jìn)行了2 次植皮；2 例患者于外院進(jìn)行首次手術(shù)，未行皮瓣轉(zhuǎn)移；1例患者于該院就診后不同意手術(shù)治療。

圖1 手術(shù)及術(shù)后大體圖

3 討論

3.1 惡性黑色素瘤的外科手術(shù)及淋巴結(jié)清掃

惡性黑色素瘤是一種與基因、 環(huán)境密切相關(guān)的疾病， 該病由于黑色素細(xì)胞異常增生在表皮內(nèi)或表皮與真皮交界處形成一些細(xì)胞巢， 細(xì)胞巢形態(tài)及大小不一，其中的黑色素細(xì)胞也存在不同程度的變異，屬于高度侵襲的惡性腫瘤， 可向真皮及皮下組織浸潤性生長，隨年齡不同表現(xiàn)出不同的癥狀，若不能及時(shí)發(fā)現(xiàn)，往往預(yù)后較差，無論何種階段的惡性黑色素瘤均應(yīng)盡可能通過手術(shù)完全切除病灶， 否則易發(fā)生轉(zhuǎn)移，即使進(jìn)行淋巴結(jié)清掃，中位值生存年限也不足5 年[10]。 但是，對(duì)于術(shù)前評(píng)估出現(xiàn)腹股溝淋巴結(jié)腫大的患者，可能合并有腹股溝區(qū)淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移，術(shù)中清掃淋巴結(jié)，仍有助于控制進(jìn)一步的轉(zhuǎn)移，有利于惡性黑色素瘤的治療。 根據(jù)清掃范圍不同， 又可分為表淺、改良和根治性淋巴清掃術(shù)3 種。根治性淋巴結(jié)清掃術(shù)需要在術(shù)中清掃腹股溝區(qū)淺、深兩組淋巴結(jié)，且多用于下肢的皮膚惡性黑色素瘤。有研究認(rèn)為，惡性黑色素瘤中的1、2 期病變需要徹底切除病變，3 期則最大限度去除區(qū)域淋巴結(jié)腫瘤殘留，4 期病變減輕瘤負(fù)荷后可使患者接受綜合治療， 而淋巴清掃術(shù)可以為綜合治療贏得時(shí)間[11]。 從該院收治的患者來看，并非所有患者都會(huì)同意進(jìn)行淋巴結(jié)清掃術(shù)，而此時(shí)如何最大限度地使患者獲得更好的生存率及生活質(zhì)量，該研究提供了一定的數(shù)據(jù)支撐。

該研究中，該院收治的17 例下肢原發(fā)性惡性黑色素瘤患者中14 例行外科根治性手術(shù)治療，進(jìn)行原發(fā)灶擴(kuò)大切除手術(shù)， 進(jìn)行腫瘤邊緣3～5 cm 擴(kuò)大切除， 術(shù)中快速冰凍病理學(xué)檢查提示切緣未見腫瘤細(xì)胞，患者接受I 期創(chuàng)面修復(fù)，病變位于非負(fù)重區(qū)者采用直接縫合或游離皮片切取移植術(shù)修復(fù)創(chuàng)面， 病變位于足跟及足底負(fù)重區(qū)者采用鄰近皮瓣轉(zhuǎn)位修復(fù)或游離皮瓣移植術(shù)修復(fù)。 這對(duì)于患者原發(fā)病灶治療效果是比較肯定的。此外，與于該院行手術(shù)的患者溝通后并未進(jìn)行淋巴結(jié)清掃術(shù)，而是進(jìn)行術(shù)后的化療，能夠在一定程度上延長患者的生存率。

3.2 惡性黑色素瘤的化療

當(dāng)惡性黑色素瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移后， 治療方法有限，常用化療藥物如紫杉醇、鉑類進(jìn)行治療[12-13]；免疫治療和個(gè)體化靶向治療也是國內(nèi)外治療惡性黑色素瘤轉(zhuǎn)移的重要方法[14]。干擾素是目前臨床上證實(shí)的可以用于延長惡性黑色素瘤總生存期的藥物，作為免疫抑制調(diào)節(jié)劑美國癌癥聯(lián)合會(huì)建議使用2 000 萬 IU/m2劑量的干擾素 α-2b 治療 IIB 及 3 期黑色素瘤患者[15]，干擾素能夠增強(qiáng)呈遞抗原，改善機(jī)體免疫力、活化自然殺傷細(xì)胞并溶解腫瘤細(xì)胞，而且有利于減輕患者不良反應(yīng)的發(fā)生率、 穩(wěn)定患者病情[16]。 紫杉醇是一種廣譜抗癌藥，是晚期黑色素瘤一線治療的備選藥物， 可與鉑類藥物聯(lián)合應(yīng)用于治惡性黑色素瘤的治療[17]。 鉑類中的順鉑和卡鉑已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床研究中，其治療有效率在0%～50%之間，但其單藥療效有限，一般與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用[18]。 環(huán)磷酰胺的抗瘤譜較廣，對(duì)實(shí)體瘤和白血病均有效，是一種周期非特異性藥物， 可作為抗腫瘤藥物及免疫抑制劑，目前也多與其他抗腫瘤藥物聯(lián)合使用。達(dá)卡巴嗪是治療晚期黑色素瘤的標(biāo)準(zhǔn)化療藥物， 可聯(lián)合其他藥物增強(qiáng)療效， 而且單用效果與紫杉醇聯(lián)合卡鉑的效果相似[19]； 達(dá)卡巴嗪可使DNA 烷化喪失功能，又能干擾嘌呤的生物合成[20]，與其他藥物聯(lián)用效果更好[21]。 而靶向治療中，針對(duì) MAPK 信號(hào)通路[22]的靶向藥物主要有6 種，即維莫非尼[23]、康奈非尼[24]、達(dá)拉非尼[25]、曲美替尼[26]、比美替尼[27]、考比替尼[28]。免疫治療中的3 種單克隆抗體分別為靶向CTLA-4 伊匹單抗[29]、靶向 PD-1 的派姆單抗[30]以及靶向 PDL1 的納武單抗[31]。 這些藥物的使用也使惡性黑色素瘤患者的治療得到希望。

該院患者術(shù)后采用紫杉醇類藥物+卡鉑/環(huán)磷酰胺化療、達(dá)卡巴嗪(DTIC）單藥或+順鉑/奈達(dá)鉑、干擾素輔助治療、 免疫支持治療等方案單獨(dú)或聯(lián)合輔助治療，這些方案為國內(nèi)外較常用且比較認(rèn)可的方案，通過療效觀察， 術(shù)后經(jīng)過不同化療患者的生存周期長短不一， 這可能與患者最初疾病的病程、 腫瘤面積、浸潤厚度、轉(zhuǎn)移情況等均相關(guān)，但限于病例數(shù)，具體相關(guān)性有待于進(jìn)一步研究。該研究認(rèn)為，在沒有其他化療藥物及方案前題下， 使用該院目前的化療方案對(duì)惡性黑色素瘤伴隨腹股溝轉(zhuǎn)移的患者進(jìn)行治療是有一定療效的， 可在一定程度上增加患者的生存率。當(dāng)然，該研究所述的靶向治療藥物也可在后續(xù)治療中進(jìn)行應(yīng)用，從而判斷其具體的療效。

綜上所述， 下肢原發(fā)性惡性黑色素瘤患者生存期的影響因素多種多樣，該研究統(tǒng)計(jì)的年齡、性別、發(fā)病部位、病程、病變直徑、浸潤厚度、腫瘤是否破潰、腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、是否截肢、化療藥物等均可影響到患者的生存情況， 但限于該研究的病例較少以及回顧性研究方案的劣勢，無法進(jìn)行確切分析，這也有待于多中心、 大規(guī)模病例的前瞻性研究進(jìn)行進(jìn)一步確定，為后續(xù)研究的重點(diǎn)。但是結(jié)合該研究治療經(jīng)驗(yàn)及文獻(xiàn)查閱，認(rèn)為早發(fā)現(xiàn)、早治療，對(duì)腹股溝轉(zhuǎn)移進(jìn)行控制，結(jié)合術(shù)后化療，并進(jìn)行醫(yī)患同等重視的術(shù)后隨訪， 可能有于患者患病后的存活及生活質(zhì)量的改善，減輕家庭及國家衛(wèi)生醫(yī)療負(fù)擔(dān)。