張倩 ，顏宗海

1.杭州市余杭區(qū)良渚醫(yī)院內科，浙江杭州 311100；2.安徽醫(yī)科大學附屬巢湖醫(yī)院血液內科，安徽合肥 238000

彌漫大B 細胞淋巴瘤（DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤中較為常見的一種病理亞型，不同DLBCL 患者臨床表現、病灶組織形態(tài)及預后情況均存在顯著差異，是一種較為復雜的惡性腫瘤。據相關研究數據顯示，DLBCL 在我國的發(fā)病率可高達40%左右，該病好發(fā)于中老年群體，相較于女性群體，男性群體的發(fā)病風險相對較高[1]。 DLBCL 患者的淋巴結生理結構大多會被肉瘤狀組織破壞并取代， 經內鏡檢查可見存在明顯異質性的大細胞在組織內呈彌漫分布狀， 其發(fā)病多是由于免疫系統(tǒng)內的細胞惡變所致， 目前臨床對DLBCL 患者進行診斷時主要依靠病理組織學和免疫組化學， 細胞內的免疫因子水平對該類患者的病情發(fā)展及預后評估有著重要意義[2]。 針對DLBCL患者此前常用的為CHOP 化療方案， 該療法可一定程度上保證患者的治愈率，近年來，隨著醫(yī)療技術的不斷發(fā)展，利妥昔單抗+CHOP，即R-CHOP 化療方案逐漸取代傳統(tǒng)CHOP，成為DLBCL 患者的一線治療方案， 該方案對提升患者的治療效果有著一定促進作用[3]。脾多肽注射液是一種治療免疫缺陷病的輔助用藥， 對改善腫瘤患者組織惡變及預后有著重要意義。 為進一步提高DLBCL 患者的臨床療效、改善患者預后， 該研究選取2019 年10 月—2021 年10月期間該院收治的84 例DLBCL 患者為研究對象，對采用脾多肽注射液聯合R-CHOP 化療方案治療的效果進行深入探討， 并進一步分析此聯合治療方案對患者免疫功能、血管內皮生長因子（VEGF）、堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）水平的影響。 現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取該院收治的84 例彌漫大B 細胞淋巴瘤為研究對象， 采用隨機數字表法將其分為研究組和對照組，每組 42 例。 研究組中男 22 例（52.38%）、女 20例（47.62%）；年齡 40～70 歲，平均（55.41±5.59）歲；疾病分期：Ⅰ～Ⅱ期 19 例（45.24%）、Ⅲ～Ⅳ期 23 例（54.76%）；首次淋巴瘤國際預后指數（IPI）評分為 1～4 分，平均（2.51±0.49）分。對照組中男 24 例（57.14%）、女 18 例（42.86%）；年齡 42～68 歲，平均（55.36±5.64）歲；疾病分期：Ⅰ～Ⅱ期 20 例（47.62%）、Ⅲ～Ⅳ期 22 例（52.38%）；首次 IPI 評分為 2～3 分，平均（2.43±0.57）分。 兩組患者的性別、年齡、疾病分期、IPI 指數等臨床資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。 納入標準：①均符合中國臨床腫瘤學會（CSCO）提出的《淋巴瘤診療指南》[4]中關于彌漫大B 細胞淋巴瘤臨床診斷標準； ②經臨床評估其功能狀態(tài)評分（KPS）均在 70 分以上、體力狀況評分（ZPS）均在 2分以下[5]；③符合R-CHOP 化療相關適應證；④預計生存周期均在3 個月以上。排除標準：①對化療不耐受者或存在高危風險因素者； ②已知對該研究所用藥物既往存在嚴重過敏史者； ③依從性較差不愿配合者。該研究經過該院醫(yī)學倫理會批準，入組患者均為自愿參與該研究。

1.2 方法

R-CHOP 化療方案：該化療方案由利妥昔單抗（R）、環(huán)磷酰胺（C）、多柔比星（H）、長春新堿（O）、潑尼松龍（P）5 種化療藥物組成，常規(guī)利妥昔前應用預防過敏。 第1 天（D0）予以利妥昔單抗（國藥準字S20200022；規(guī)格：100 mg，10 mL/瓶）按 375 mg/m2劑量經靜脈滴注；第2 天（D1）起則予以環(huán)磷酰胺（國藥準字 H32026196；規(guī)格：0.5 g）按 750 mg/m2劑量+多柔比星（國藥準字 H33021981；規(guī)格：50 mg）按 50 mg/m2劑量經靜脈滴注，同時D1 予以長春新堿（國藥準字H20065857；規(guī)格：1 mg/支）按 1.4 mg/m2劑量經靜脈推注，單次推注劑量不可超過 2 mg；第 1～5 天（D1～D5）每日予以潑尼松龍片（國藥準字H31020605；規(guī)格：5 mg）口服治療，60 mg/d，可分為多次服用，D0～D5 為1 個療程，該組患者需持續(xù)治療3 個月。

研究組：脾多肽注射液（國藥準字H22026497；規(guī)格：2 mL）用藥方法及劑量：取10 mL 本品與250 mL濃度為0.9%的生理鹽水充分混勻后經靜脈緩慢滴注，持續(xù)治療10 d 為1 個療程，化療方案同對照組，該組患者需持續(xù)治療3 個月。

1.3 觀察指標

①兩組患者實施治療3 個月后采用影像學觀察病灶改善情況， 均參照RECIST1.1 腫瘤療效評估標準[6]對其近期療效進行綜合評估，主要包括客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）及中位總生存期（OS）3項指標，若治療后腫瘤病灶消失、未出現新病灶且各項血清腫瘤標志物水平在正?？刂品秶鷥染S持4周及以上時可判定為完全緩解（CR）；若治療后靶向病灶的最大直徑之和減少了30%及以上、且可維持4周則判定為部分緩解（PR）；最大直徑之和減少20%～30%則判定為病情穩(wěn)定（SD）。 ORR=（CR 例數+PR例數）/總例數×100.00%。 DCR=（CR 例數+PR 例數+SD 例數）/總例數×100.00%。 OS 具體指患者從隨機化分組開始，至因任何原因引起死亡的時間。

②取患者靜脈血5 mL 為樣本， 經3 000 r/min速度離心處理， 取上層清液經放射免疫法檢測免疫因子水平及血清相關指標， 免疫因子包括CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+等 ， 血 清 相 關 指 標 包 括VEGF、bFGF。

③統(tǒng)計兩組患者的并發(fā)癥發(fā)生情況， 該研究中患者治療后的并發(fā)癥主要包括血常規(guī)異常、 骨髓抑制、惡心腹瀉、頭暈頭痛等4 種，總發(fā)生率=（血常規(guī)異常例數+骨髓抑制例數+惡心腹瀉例數+頭暈頭痛例數）/總例數×100.00%。

1.4 統(tǒng)計方法

采用SPSS 26.0 統(tǒng)計學軟件進行數據分析，符合正態(tài)分布的計量資料以（）表示，采用t 檢驗；計數資料以[n(%)]表示，采用 χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者病灶改善情況對比

研究組治療 3 個月后的 ORR、DCR 高于對照組、OS 低于對照組[（6.62±0.37）年 vs （5.14±0.25）年 ]，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表 1。

表1 兩組患者病灶改善情況對比[n(%)]

2.2 兩組患者免疫功能對比

兩組患者治療前的免疫因子水平比較， 差異無統(tǒng)計學意義 （P＞0.05）， 研究組治療后 CD3+、CD4+、CD8+均低于對照組，CD4+/CD8+高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表 2。

表2 兩組患者免疫因子對比()

表2 兩組患者免疫因子對比()

免疫因子 時間 研究組（n=42）對照組（n=42）t 值 P 值CD3+（%）CD4+（%）CD8+（%）CD4+/CD8+治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后72.62±10.15 61.36±5.31 45.72±5.62 38.22±2.27 38.42±5.36 31.42±2.13 1.02±0.23 1.49±0.72 70.33±10.27 65.44±5.28 45.38±5.74 41.36±2.33 38.55±5.28 34.36±2.45 1.06±0.15 1.21±0.13 1.028 3.531 0.274 6.256 0.112 5.869 0.944 2.480 0.307 0.001 0.785＜0.001 0.911＜0.001 0.348 0.015

2.3 兩組患者血清相關指標對比

兩組患者治療前的血清相關指標對比， 差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；研究組治療后 VEGF、bFGF 均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者血清相關指標對比()

表3 兩組患者血清相關指標對比()

組別研究組（n=42）對照組（n=42）t 值P 值VEGF（mg/mL）治療前 治療后326.77±20.46 325.82±20.87 0.211 0.834 155.47±10.16 172.33±10.45 7.497＜0.001 bFGF（pg/mL）治療前 治療后336.71±50.35 335.82±50.78 0.081 0.936 162.33±10.45 188.45±10.76 11.286＜0.001

2.4 兩組患者并發(fā)癥發(fā)生率對比

研究組治療后的并發(fā)癥發(fā)生率14.28%（6/42）低于對照組35.71%（15/42），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表 4。

表4 兩組患者并發(fā)癥發(fā)生率對比[n(%)]

3 討論

通常臨床在對DLBCL 患者病情進行評估時會率先進行體格、肝功腎功、血常規(guī)等基礎檢查，其次會通過各類CT、MRI、PET-CT 影像學手段明確病灶的形態(tài)、大小及累及范圍，在對其病情進行系統(tǒng)性評估后則會結合個人情況選擇合理的治療方案。 臨床通常會在結合IPI 指數的情況下， 選擇合理的化療方案對患者進行治療， 以IPI 在2 分及以上的中高危患者一線化療方案為 R-chemo， 相較于傳統(tǒng)CHOP 而言，R-CHOP 的療效更佳，但在 R-CHOP 化療基礎實施強化治療或可取得更加理想治療效果[7]。在予以R-CHOP 化療基礎上加用抗腫瘤基因藥物進行配合治療，利妥昔單抗是一種針對DLBCL 等非霍奇金淋巴瘤患者的主要分子靶向藥。 利妥昔單抗可通過與B 細胞上的CD20 免疫因子抗原進行特異性結合，進而促進B 細胞產生溶解機制，腫瘤細胞經溶解后可直接從細胞膜上脫落， 此時患者體內的CD20 抗體也不會產生內在化改變[8]。 現階段有大量研究表明，R-CHOP 化療方案治療DLBCL 患者的效果顯著， 但利妥昔單抗作為一種人鼠嵌合性單克隆抗體，對機體也可產生較多不良反應，若用藥時間過長或藥物過量也可能導致機體的B 細胞功能衰竭，對患者的整體療效產生不同程度的負面影響[9]。

該研究結果顯示：兩組患者經R-CHOP 方化療方案治療后均取得一定療效， 其腫瘤病灶均得到一定改善，但相比之下，研究組在脾多肽注射液的配合治療下，ORR、DCR 高于對照組，OS 也高于對照組（P＜0.05），分析原因為，脾多肽注射液主要成分提取于健康小牛脾臟，作為一種無菌水溶液，此藥可通過抑制NK 細胞的殺傷活性及免疫細胞吞噬指數來實現提高機體免疫功能的效果。 葛鵬等[10]表示，脾多肽注射液具有抑制腫瘤轉移相關蛋白的效果。此外，該藥還可有效促進NK 細胞活性， 通過激活NK 細胞毒性來達到調節(jié)淋巴細胞及巨噬細胞功能的效果，可通過改善機體造血功能實現抗腫瘤效果[11]。研究組患者經此藥配合R-CHOP 化療方案治療后的CD3+、CD4+、CD8+均低于對照組，CD4+/CD8+低于對照組，其免疫功能得到顯著提升；目前臨床認為VEGF 和bFGF是腫瘤細胞生長增殖的主要因素， 對二者水平進行有效抑制也可實現減少DLBCL 患者腫瘤細胞釋放、改善患者病情轉歸的效果[12]。張藝婷等[13]表示，VEGF在DLBCL 患者血清中呈高水平表達； 李江等[14]表示，bFGF 在此類患者體內也呈顯著增高。 該研究中研究組所用的脾多肽注射液可增強細胞表面的抗原表達，對腫瘤細胞的生長、繁殖均可起到一定抑制效果，在脾多肽注射液的作用機制下，患者的化療用藥量得到一定控制，因此該組患者治療后的并發(fā)癥發(fā)生率也低于對照組，該研究所得研究數據與秦國祥[15]研究結果基本一致， 該學通過對DLBCL 分別實施RCHOP 化療單獨治療及聯合脾多肽注射液治療后結果顯示，經聯合治療的觀察組患者的VEGF 和bFGF水平優(yōu)于對照組，CD3+、CD4+、CD8+均低于對照組，CD4+/CD8+高于對照組，且觀察組患者的不良反應發(fā)生率也低于對照組。可見該治療方案的有效性及安全性均較高。

綜上所述，脾多肽注射液+R-CHOP 化療方案治療DLBCL 可有效控制患者病灶及病情發(fā)展，對提高患者免疫功能、抑制新生血管增長均有著積極作用，將此聯合方案用于DLBCL 患者的臨床治療可在提升其生存質量同時降低發(fā)病并發(fā)癥的風險， 建議可進一步推廣應用。