付寧寧，徐兆龍

(錦州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科，遼寧 錦州 121000)

隨著經(jīng)皮冠脈介入術(shù)(PCI)的開展，減少了急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)后射血分數(shù)減低型心力衰竭(EFrHF)的發(fā)生率[1]。但盡管及時行PCI心室重塑及HFrE發(fā)生率仍然很高[2]。由于STEMI后出現(xiàn)HFrEF導致患者的死亡率及再住院率高，給社會帶來極大的負擔[3]。如何改善其預(yù)后一直是心衰研究的熱點。目前臨床治療HFrEF多采用ACEI/ARB、β受體阻滯劑及醛固酮受體抑制劑[4]，以福辛普利為代表的ACEI在治療HFrEF中的療效值得肯定[5]，研究表明：與ACEI相比諾欣妥可抑制利鈉肽系統(tǒng)降解同時抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)系統(tǒng)，更能顯著降低HFrEF患者的心血管死亡及心力衰竭(heart failur，HF)的再住院風險，因而成為國內(nèi)外HF指南I類推薦[6]。然而納入諾欣妥治療HFrEF患者的臨床研究中，多不包含PCI術(shù)后合并HFrEF的STEMI患者。因此，本研究以福辛普利為對照進一步探索諾欣妥在該組人群中使用的療效和安全性，為下一步臨床診療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年6月至2021年6月就診于錦州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院，初次診斷為STEMI并行PCI且無需二次血運重建的HFrEF，紐約心功能分級Ⅱ～Ⅳ級患者126例，按照數(shù)字隨機法分為觀察組和對照組各63例。觀察組給予諾欣妥，對照組給予福辛普利鈉。

納入標準[7]：(1)年齡選擇18～75歲的患者；(2)首次明確診斷單支冠脈急性閉塞所致STEMI；(3)急診PCI術(shù)血管完全再通，其余冠脈無需介入干預(yù)；(4)心臟超聲顯示左心室射血分數(shù)(LVEF)≤40%；(5)依從性良好的患者；(6)本研究通過我院倫理委員會批準，經(jīng)過患者及家屬同意并簽署同意書。

排除標準：(1)懷孕或哺乳期婦女；(2)對福辛普利鈉或諾欣妥過敏者；(3)血管神經(jīng)性水腫個人史；(4)嚴重肝功能不全(Child-Pugh C 級)；(5)雙側(cè)腎動脈狹窄；(6)血清肌酐≥221 μmol/L(GFR<30 mL/(min·1.73 m2)；(7)血鉀≥5.5 mmol/L；(8)收縮壓≤90/60 mmHg；(9)患者或家屬拒絕參與.

1.2研究方法

1.2.1 臨床資料收集

選取符合納入標準的受試患者：(1)入院后完善一般資料收集，包括年齡、性別、合并其他基礎(chǔ)疾病、梗死部位、NYHA心功能分級、罪犯動脈等；(2)受試者分別在用藥前及治療6個月后做下列檢查評估：血漿N末端B型利鈉肽前體(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP)檢測(采用熒光素增強免疫化學發(fā)光法)；超聲心動圖檢測LVEF、左心房內(nèi)徑(LAd)、左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左心室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)(使用飛利浦，VividE 9或VividE 95成像設(shè)備)，2次超聲檢查均由同一資深醫(yī)師在不了解患者其他細節(jié)的情況下進行；(3)記算堪薩斯城心衰生活質(zhì)量調(diào)查問卷(KCCQ)評分；(4)記錄隨訪患者用藥期間有無心源性死亡、再發(fā)心肌梗死、心力衰竭再次入院情況及每2周通過微信或電話詢問是否有低血壓(收縮壓≤90 mmHg)、呼吸困難、頭暈等癥狀，并通知患者PCI術(shù)后1、3、6個月檢查肝腎功能和電解質(zhì)，監(jiān)測是否存在腎功能異常及血鉀升高。

1.2.2 給藥方案

所有受試者均給予心力衰竭常規(guī)治療：(1)注意休息、低鹽低脂飲食；(2)藥物治療包括雙聯(lián)抗血小板、控制血脂、β受體阻滯劑、利尿劑及醛固酮受體拮抗劑。觀察組在基礎(chǔ)用藥上加諾欣妥(諾華制藥有限公司，國藥準字J20190002)治療。根據(jù)患者的癥狀及檢查結(jié)果選擇25 mg或50 mg起始口服，2次/日，每1～2周調(diào)整劑量，逐漸滴定至個人最大耐受劑量或者目標劑量(200毫克/次，2次/日)。對照組在基礎(chǔ)用藥上加福辛普利鈉(中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準字H19980197)，根據(jù)檢查結(jié)果及癥狀選擇5 mg或者10 mg起始口服，每1～2周調(diào)整劑量，逐漸滴定至個人最大耐受劑量或者目標劑量(40毫克/次，1次/日)。在適當情況下，允許改變其他藥物的劑量。

1.2.3 觀察指標

(1)心功能變化情況：LVEF、NT-proBNP；(2)心臟結(jié)構(gòu)變化情況：LAd、LVEDD、LVESD；(3)生活質(zhì)量：KCCQ評分；(4)MACE(心源性死亡、再發(fā)心肌梗死、因心力衰竭再入院)和一般不良反應(yīng)(高鉀血癥、腎功能不全、血管神經(jīng)性水腫、癥狀性低血壓)。

1.2.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行分析。符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以均數(shù)±標準差的形式表示。組間比較采用兩個獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料采用χ2檢驗，統(tǒng)計結(jié)果以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者一般資料比較

兩組患者的一般資料相比，無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

2.2 兩組患者用藥前及治療6個月后心功能指標比較

兩組患者心功能指標用藥前差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療6個月后均較用藥前明顯改善(P<0.05)。且觀察組明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)，見表2。

2.3 兩組患者用藥前及治療6個月后心臟結(jié)構(gòu)比較

用藥前兩組患者超聲心動圖中LAd、LVEDD、LVESD差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療6個月后患者LAd、LVEDD、LVESD均顯著下降，且觀察組改善明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)，見表3。

2.4 兩組患者用藥前及治療6個月后生活質(zhì)量比較

用藥前兩組患者的KCCQ評分對比無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療6個月后兩組患者的KCCQ評分明顯高于用藥前且觀察組明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表4。

表1 兩組患者一般資料比較[n(%)]

表2 用藥前及治療6個月后心功能指標比較

表3 兩組患者用藥前及治療6個月后心臟結(jié)構(gòu)比較

表4 兩組患者用藥前及治療后6個月KCCQ評分比較

2.5 兩組患者隨訪6個月內(nèi)發(fā)生MACE及一般不良反應(yīng)對比

兩組患者隨訪6個月內(nèi)觀察組較對照組MACE總體事件有所改善，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；但一般不良反應(yīng)無區(qū)別，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表5。

表5 隨訪6個月結(jié)束時MACE發(fā)生率級及一般不良反應(yīng)比較[n(%)]

3 討 論

臨床常用NT-proBNP及LVEF來評估患者的心功能[8]。本研究顯示：用藥6個月后兩組組內(nèi)及組間比較NT-proBNP、LVEF差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，提示兩組藥物均可改善患者心功能且諾欣妥效果更佳。PARAMOUNT、PROVE-HF、EVALUATE-HF等研究[9-11]中也同樣證實諾欣妥治療HFrEF后較ACEI/ARB可以顯著降低NT-proBNP。我國谷偉等人[12]觀察服用諾欣妥治療老年HFrEF患者6個月后LVEF顯著增加，與本實驗結(jié)果相似。生活質(zhì)量是HF患者生存狀況的重要體現(xiàn)，本實驗發(fā)現(xiàn)諾欣妥對于患者KCCQ評分的改善較福辛普利鈉存在顯著差異(P<0.05)，這一結(jié)果與PARADIGM研究結(jié)果相似。諾欣妥改善HFrEF患者的生活質(zhì)量是因LVEF升高及NT-proBNP降低進而有效的改善患者的生存質(zhì)量有關(guān)。

有研究顯示：心衰患者心功能改善后生活質(zhì)量的改善往往比心室重塑改善出現(xiàn)的更早[13]。HFrEF的進展總是伴隨心室重塑的發(fā)生，心室重塑的改善也可體現(xiàn)心衰患者病情的改善。本研究發(fā)現(xiàn)治療6個月后兩組LA、LVEDD、LVESD的大小均較用藥前顯著改善(P<0.05)，且諾欣妥優(yōu)于福辛普利鈉(P<0.05)。Park等[14]對STEMI行PCI后的患者隨訪1年的臨床研究證實ACEI可以縮小LVEDD、LVESD，改善心室收縮功能。而近期的臨床研究[15]證實諾欣妥可以較依那普利更顯著改善HFrEF患者的LA、LVEDD、LVESD，改善心室重塑。心室重塑是HFrEF進展的核心，它受心肌損傷、血流動力學改變或神經(jīng)激素激活的影響。一般來說，重塑包括心臟形狀和(或)功能的改變。由于AMI導致大量的心肌細胞壞死可降低心肌收縮力和心輸出量，代償性激活RAAS系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)(sympathetic nervous system，SNS)等多種神經(jīng)激素通路，在短期內(nèi)有助于維持血流動力學的穩(wěn)定。然而，RAAS和SNS的長期激活可增加心臟容量和壓力負荷，增加心肌耗氧量，促進心肌細胞肥大，最終導致心室重塑。利鈉肽系統(tǒng)作為心衰的重要代償途徑，不僅具有舒張血管和利尿作用，還可抑制RAAS和SNS，進而逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)。因此，抑制RAAS和SNS通路，增加利鈉肽系統(tǒng)，是治療MI后HF重要途徑。諾欣妥是一種既含有腦啡肽酶抑制劑同時又具有抑制RAAS系統(tǒng)作用的新型共晶體藥物[16]：纈沙坦減少血管緊張素Ⅱ與其1型受體(AT1)結(jié)合，降低醛固酮分泌、抑制血管收縮、減少心肌細胞肥大和凋亡，進而減輕水鈉潴留和心肌纖維化[17]；沙庫巴曲抑制腦啡肽酶，減少利鈉肽降解，最終協(xié)同改善心室重塑。

心室重塑與MACE相關(guān)。本研究中患者服用諾欣妥6個月后心源性死亡、因心力衰竭再住院、再發(fā)心肌梗死與福辛普利鈉相比減少(P<0.05)，與PARADIGM-HF試驗[18]結(jié)果相似。此外，本研究顯示相比福辛普利鈉，諾欣妥并未增加高鉀血癥、腎功能不全及癥狀性低血壓的風險。由于諾欣妥不抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)或氨基肽酶P，緩激肽不會升高，因此發(fā)生血管神經(jīng)性水腫的幾率也較小?？傊?，在藥物安全性方面，兩組間差異無統(tǒng)計學意義，與PIONEER-HF研究結(jié)果一致[19]。

綜上所述，在STEMI行PCI后出現(xiàn)HFrEF患者中，與福辛普利鈉相比諾欣妥更能有效抑制心室重塑進而改善心功能，并用藥安全。但本研究由于樣本小、觀察時間短等不足，尚需進一步多中心、大樣本臨床研究。