高翃 胡鵬濤 崔敬祿 黃佳彬 廖翔 蔣勁 熊東林

[摘要] 目的 觀察全植入式鞘內(nèi)藥物輸注系統(tǒng)治療難治性癌痛患者疼痛的療效及其不良反應(yīng)。方法? 選擇2018年6月至2020年12月華中科技大學(xué)協(xié)和深圳醫(yī)院收治的41例確診晚期惡性腫瘤伴難治性癌痛患者為觀察對(duì)象，對(duì)其在常規(guī)全身麻醉或椎管內(nèi)麻醉聯(lián)合局部麻醉下進(jìn)行全植入式椎管內(nèi)藥物輸注系統(tǒng)，按照嗎啡口服量300 mg=靜脈量100 mg=硬膜外腔用量10 mg=鞘內(nèi)用量1 mg給藥。評(píng)價(jià)全植入式鞘內(nèi)藥物輸注系統(tǒng)對(duì)患者的視覺模擬評(píng)分（VAS）、生活質(zhì)量影響及記錄其不良反應(yīng)情況。結(jié)果? 術(shù)前患者的VAS評(píng)分為（7.29±0.22）分，術(shù)后3 d患者的VAS評(píng)分緩解至（3.78±0.15）分，疼痛程度較治療前明顯降低（t=13.21，P<0.01）;全植入式鞘內(nèi)藥物輸注系統(tǒng)植入術(shù)后患者疼痛緩解明顯，生活質(zhì)量評(píng)分較前明顯升高（P<0.01），大部分患者在術(shù)后1周緩解為輕中度疼痛;31例（73.8%）患者在2周后隨訪疼痛程度為輕度（VAS≤3分），其余患者均為中度疼痛;隨訪30 d，28例患者（66.7%）疼痛程度為輕度，3例患者進(jìn)展為中度疼痛;植入1個(gè)月后，惡心、嘔吐、便秘、尿潴留患者人數(shù)分別為6例、6例、7例、0例，植入后惡心、便秘不良反應(yīng)患者較前明顯減少（P<0.05）。 結(jié)論? 全植入式鞘內(nèi)藥物輸注系統(tǒng)能快捷、有效、安全地緩解患者的癌痛程度。

[關(guān)鍵詞] 難治性癌痛;全植入式;鞘內(nèi)藥物輸注系統(tǒng);療效分析

[中圖分類號(hào)] R730.6? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2022）13-0086-04

[Abstract] Objective To observe the efficacy and adverse reactions of total implantable intrathecal infusion system in the treatment of cancer pain in patients with refractory cancer pain. Methods A total of 41 patients with advanced malignant tumors and refractory cancer pain admitted to Huazhong University of Science and Technology Union Shenzhen Hospital from June 2018 to December 2020 were selected as the observation subjects. They underwent totally implantable spinal drug infusion system under routine general anesthesia or spinal anesthesia combined with local anesthesia， which was administered according to morphine oral dose 300 mg=intravenous dose 100 mg=epidural dose 10 mg=intrathecal dose 1 mg. The effect of totally implantable intrathecal drug infusion system on the visual analogue scale （VAS）， quality of life was evaluated. And the adverse reactions were recorded. Results The VAS score of the patients was （7.29±0.22）points before surgery and （3.78±0.15） points 3 days after surgery. The degree of pain was lower than that before treatment （t=13.21， P<0.01）. After implantation of totally implantable intrathecal drug infusion system， the patient′s pain was significantly relieved， and the quality of life score was significantly higher than before （P<0.01）. All patients had mild to moderate pain relief one day after surgery. Thirty-one patients （73.8%） had mild pain （VAS≤3 points） during follow-up after two weeks， and the remaining patients had moderate pain. Thirty days after implantation， 28 patients （66.7%） had mild pain， and three patients progressed to moderate pain. One month after implantation， the number of patients with nausea， vomiting， constipation， and urinary retention was 6， 6， 7， and 0， respectively. The adverse reactions of nausea and constipation after implantation were significantly reduced than before （P<0.05）. Conclusion Totally implantable intrathecal drug infusion system can relieve cancer pain quickly， effectively and safely.

[Key words] Refractory cancer pain; Totally implantable; Intrathecal drug infusion system; Efficacy analysis

癌痛為晚期惡性腫瘤的主要癥狀之一，其中約56%的癌痛患者為中重度疼痛[1]。根據(jù)世界衛(wèi)生組織三階梯鎮(zhèn)痛治療原則和美國國家綜合癌癥網(wǎng)的成人癌痛指南[2]顯示，80%～90%的癌痛能夠通過規(guī)范、有效的治療得以緩解[1，3]。但仍有10%～20%[4-5]的患者疼痛屬于難治性癌痛，通過常規(guī)的藥物治療效果欠佳[6]。難治性癌痛定義為，由腫瘤本身或腫瘤治療相關(guān)因素導(dǎo)致的中、重度疼痛，經(jīng)過規(guī)范化藥物治療1～2周，患者疼痛緩解仍不滿意或出現(xiàn)不可耐受的藥物不良反應(yīng)。而長期癌痛不能及時(shí)控制，會(huì)增加患者的痛苦，影響其生活質(zhì)量。目前主要的鎮(zhèn)痛藥物仍以阿片類為主。與普通的鎮(zhèn)痛措施相比，雖然椎管內(nèi)輸注與普通給藥方式相比可顯著提高患者的生活質(zhì)量[7]，但安全性仍存在很大爭(zhēng)議[8]。本研究選擇2018年6月至2020年12月華中科技大學(xué)協(xié)和深圳醫(yī)院收治的確診晚期惡性腫瘤伴難治性癌痛患者41例，以探討全植入式鞘內(nèi)輸注系統(tǒng)治療難治性癌痛患者的鎮(zhèn)痛療效及其不良反應(yīng)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2018年6月至2020年12月華中科技大學(xué)協(xié)和深圳醫(yī)院收治的41例確診晚期惡性腫瘤伴難治性癌痛患者為觀察對(duì)象，納入標(biāo)準(zhǔn)[9]：①阿片類藥物治療無效或無法耐受毒副作用者;②VAS評(píng)分≥4分，或爆發(fā)性疼痛多于3次/d;③預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月，心功能Ⅰ～Ⅱ級(jí);④患者及其家屬知情本次研究并簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)[10]：①合并其他嚴(yán)重器官組織功能障礙者;②合并凝血障礙、置管困難者;③依從性差、精神病患者。該研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 手術(shù)方法

入選41例病人擇期在常規(guī)全身麻醉或椎管內(nèi)麻醉聯(lián)合局部麻醉下進(jìn)行全植入式椎管內(nèi)藥物輸注系統(tǒng)（Medtronic SynchroMed Ⅱ，容量40 ml）植入，術(shù)中在DSA（digital subtraction angiography）X線成像系統(tǒng)引導(dǎo)下將導(dǎo)管放置于蛛網(wǎng)膜下腔內(nèi)，導(dǎo)管頂端位置位于患者疼痛區(qū)域鞘內(nèi)脊神經(jīng)支配節(jié)段，并將泵體充滿藥物后埋植于下腹部皮下。見圖1。術(shù)后根據(jù)患者前24 h阿片總量情況，按照嗎啡口服量300 mg=靜脈量100 mg=硬膜外腔用量10 mg=鞘內(nèi)用量1 mg，鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛設(shè)定術(shù)后泵速。疼痛程度使用視覺模擬評(píng)分法（visual analogue scale，VAS）進(jìn)行評(píng)估。如出現(xiàn)異常及時(shí)處置。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 止痛效果評(píng)估? 根據(jù)VAS評(píng)分法對(duì)患者術(shù)前1 d、術(shù)后1和3 d、術(shù)后1和2周、術(shù)后1個(gè)月進(jìn)行評(píng)估。0～10分代表不同程度的疼痛。0分：無痛;1～3分：輕度疼痛;4～6分：中度疼痛;7～10分：重度疼痛[9]。

1.3.2 生活質(zhì)量評(píng)估? 使用腫瘤患者生活質(zhì)量評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)（QOL量表[10]），量表包含食欲、精神、睡眠、疼痛程度四項(xiàng)條目，各條目分值1～5分進(jìn)行全面評(píng)估，食欲評(píng)分低于3分為食欲不振，精神評(píng)分低于3分為精神不振，睡眠評(píng)分低于3分為睡眠不好，疼痛程度評(píng)分低于3分為疼痛明顯，分值越高，代表生活質(zhì)量越好。

1.3.3 不良反應(yīng)? 記錄患者全植入式鞘內(nèi)藥物輸注系統(tǒng)術(shù)前、術(shù)后的不良反應(yīng)發(fā)生情況，如惡心、嘔吐、便秘、尿潴留等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，符合正態(tài)分布的同一受試者不同時(shí)間的重復(fù)設(shè)計(jì)的臨床數(shù)據(jù)采用配對(duì)t檢驗(yàn)及方差分析，如手術(shù)前后VAS評(píng)分及生活質(zhì)量評(píng)分等，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者的基本特征

41例患者中，男28例，女13例，年齡28～85歲，平均（58.3±1.9）歲;其中肺癌11例、乳腺癌3例、腸癌3例、肝癌8例、胃癌5例、胰腺癌4例、食管癌3例、子宮內(nèi)膜癌2例、宮頸癌1例、膀胱癌1例;疼痛程度：中度疼痛8例，重度疼痛34例，無輕度疼痛患者。見表1。

2.2 鎮(zhèn)痛效果

全植入式鞘內(nèi)藥物輸注前患者的VAS評(píng)分為（7.29±0.22）分，術(shù)后3 d患者的VAS評(píng)分緩解至（3.78±0.15）分，疼痛程度較治療前明顯降低（t=13.21，P<0.01）。見表2。全部患者術(shù)后1 d緩解為輕中度疼痛（VAS≤6分），其中21例（51.22%）在使用7 d后可保持維持劑量;31例（75.61%）在2周后隨訪疼痛程度為輕度（VAS≤3分），其余患者均為中度疼痛;隨訪30 d，28例（68.29%）疼痛程度為輕度，3例（7.32%）進(jìn)展為中度疼痛。

2.3 生活質(zhì)量評(píng)估

比較全植入式鞘內(nèi)藥物輸注前與輸注后1個(gè)月不同觀察時(shí)間點(diǎn)患者的疼痛及生活質(zhì)量評(píng)分，全植入式鞘內(nèi)藥物輸注系統(tǒng)植入術(shù)后患者疼痛緩解明顯，生活質(zhì)量評(píng)分較前明顯升高（P<0.01）。見表2。

2.4 不良反應(yīng)情況

隨訪顯示，鞘內(nèi)藥物輸注系統(tǒng)植入前，惡心、嘔吐、便秘、尿潴留患者分別為34例、11例、30例、4例。植入1個(gè)月后，惡心、嘔吐、便秘、尿潴留患者人數(shù)分別為6例、6例、7例、0例，植入后惡心、便秘不良反應(yīng)患者較前明顯減少（P<0.05）;嘔吐、尿潴留患者較前無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。見表3。4例患者術(shù)后出現(xiàn)持續(xù)性胸腔積液。

3 討論

癌痛會(huì)增加患者的痛苦，降低其生活質(zhì)量，影響日?；顒?dòng)[11]。根據(jù)“三階梯止痛方案”，阿片類藥物因具有減少神經(jīng)遞質(zhì)釋放、神經(jīng)元細(xì)胞膜超極化、鈉離子通道阻斷、鈣離子通道阻斷等作用[12-13]可有效緩解中重度癌痛，對(duì)大多數(shù)癌痛患者而言，口服、貼劑、皮下注射等方式均可安全、有效地減輕疼痛[14]。但對(duì)難治性癌痛患者，以上方式止痛效果欠佳。在癌癥無法徹底治愈的大背景下，控制疼痛是刻不容緩的治療手段。全植入式鞘內(nèi)藥物輸注系統(tǒng)作為一種疼痛治療手段，其嗎啡用量僅為口服劑量的1/300。全植入式鞘內(nèi)藥物輸注系統(tǒng)使嗎啡直接輸注入蛛網(wǎng)膜下腔作用于中樞，通過阻斷阿片受體與傳遞痛覺的P物質(zhì)結(jié)合和激發(fā)內(nèi)啡肽的釋放，通過體外控制器控制釋放劑量以達(dá)到鎮(zhèn)痛的效果[15-16]。同時(shí)，因鞘內(nèi)注射持續(xù)小劑量輸注，可減少患者的不良反應(yīng)和成癮性的發(fā)生。全植入式鞘內(nèi)藥物輸注因其用藥量少[17]、止痛效果明顯、可控性強(qiáng)，使難治性癌痛患者廣泛受益[18-19]。研究顯示，阿片類對(duì)脊髓的組織病理學(xué)改變影響較小，同時(shí)作用時(shí)間短，故鞘內(nèi)輸注優(yōu)勢(shì)明顯[18，20]。

按VAS評(píng)分，3分以下為輕度疼痛，3～7分為中度疼痛，7～10分為重度疼痛，因此本次研究中納入的病例以重度疼痛為主，全植入式鞘內(nèi)藥物輸注前的VAS平均評(píng)分為（7.29±0.22）分，術(shù)后3 d患者的VAS評(píng)分下降至（3.78±0.15）分，較注射前疼痛明顯緩解。術(shù)后1周大部分患者疼痛得到緩解，VAS評(píng)分降至（3.50±0.16）分。分析其原因?yàn)槿踩胧角蕛?nèi)藥物直接將嗎啡注入患者顱內(nèi)蛛網(wǎng)膜下腔，而嗎啡會(huì)由于腦脊液循環(huán)特性作用于腦區(qū)及脊髓的阿片受體，進(jìn)而起到緩解全身疼痛的效果。同時(shí)醫(yī)生可通過體外遙控裝置設(shè)定嗎啡注入劑量上限，患者亦可在注入范圍內(nèi)根據(jù)疼痛選擇注入劑量大小，改善爆發(fā)性疼痛，進(jìn)而緩解患者疼痛程度。同時(shí)相關(guān)研究顯示，嗎啡鞘內(nèi)持續(xù)給藥可獲得25%以上的疼痛緩解效果[20]。還有研究者發(fā)現(xiàn)，鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛治療可減少心理功能障礙。國外學(xué)者M(jìn)itchell等[21]的研究顯示鞘內(nèi)藥物輸注1周后可明顯緩解患者疼痛，與本研究結(jié)果一致。相關(guān)文獻(xiàn)顯示[22-23]，阿片類藥物會(huì)引起一些常見不良反應(yīng)，如呼吸抑制、鎮(zhèn)靜、惡心、便秘、嘔吐、瘙癢和尿潴留、抑郁等，少見不良反應(yīng)為多汗、亞低溫。采用鞘內(nèi)嗎啡注入，可減少患者對(duì)阿片藥物的使用劑量。本研究不良反應(yīng)結(jié)果顯示，在鞘內(nèi)藥物輸注系統(tǒng)植入前，惡心、嘔吐、便秘、尿潴留患者分別為34例、11例、30例、4例，植入1個(gè)月后惡心及便秘不良反應(yīng)患者明顯減少，可能與阿片藥物使用劑量減少有關(guān)。因此，全植入式鞘內(nèi)藥物輸注系統(tǒng)技術(shù)可運(yùn)用少量的嗎啡直接作用于蛛網(wǎng)膜腔，達(dá)到全身鎮(zhèn)痛效果，進(jìn)而減少阿片藥物使用劑量，降低阿片類藥物相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率。

綜上所述，運(yùn)用全植入式鞘內(nèi)藥物輸注系統(tǒng)鎮(zhèn)痛，藥物直接作用于神經(jīng)中樞、藥物濃度相對(duì)穩(wěn)定，在快速緩解晚期難治性癌痛、降低不良反應(yīng)發(fā)生率、改善生活質(zhì)量等方面可起到積極作用。但研究的樣本量較小，仍需要開展多中心的、隨機(jī)多樣本量的研究進(jìn)一步證實(shí)。

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（收稿日期：2021-08-09）