蔣艷明　尤寧寧　陳公英　施軍平　潘孝本

[摘要] 目的 探討慢性乙型病毒性肝炎（CHB）患者血脂水平在肝臟纖維化程度評估中的應用。 方法 收集2012年8月至2019年8月在杭州師范大學附屬醫(yī)院住院并行肝臟組織活檢的慢性乙型病毒性肝炎患者398例，同時行血液生物化學和HBV-DNA定量檢測。以纖維化程度S2為界，分為無顯著纖維化組（S0～1）和顯著纖維化組（S2～4）。兩組間差異采用獨立樣本t檢驗和χ²檢驗，采用Spearman相關分析評估血脂水平與肝纖維化程度的相關性。 結果 兩組間年齡、性別比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。S2～4組CHB患者總膽紅素、ALT、AST、GGT明顯高于S0～1組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），TG、TC、APO-B水平呈下降趨勢，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;而APO-A、HBV-DNA水平在不同纖維化程度的患者中差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。Spearman相關分析發(fā)現(xiàn)，TG、TC、APO-B與肝纖維化明顯負相關（r=-0.452、-0.212、-0.315;P=0.001、0.027、0.012），而APO-A與肝纖維化程度無明顯相關（r=-0.001;P=0.978）。 結論 CHB患者血清TG、TC、APO-B水平下降與肝纖維化進展明顯相關。因此，血脂指標（TG、TC、APO-B）是評估CHB患者肝纖維化程度的重要指標。

[關鍵詞] 乙型肝炎病毒;纖維化;三酰甘油;載脂蛋白B

[中圖分類號] R673.5? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2022）15-0030-03

Application of blood lipid levels in evaluation of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis B

JIANG Yanming1 YOU Ningning2 CHEN Gongying1 SHI Junping1 PAN Xiaoben3

1. Department of Hepatology，Affiliated Hospital of Hangzhou Normal University， Hangzhou 310015，China; 2.Department of Gastroenterology， Taizhou Hospital， Taizhou 317000，China; 3.School of Basic Medicine， Hangzhou Normal University， Hangzhou 311121，China

[Abstract] Objective To investigate the application of blood lipid levels in the evaluation of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis B （CHB）. Methods? A total of 398 patients with chronic hepatitis B who were hospitalized in the Affiliated Hospital of Hangzhou Normal University and underwent liver biopsy from August 2012 to August 2019 were selected. Blood biochemistry and HBV-DNA quantitative detection were performed at the same time. Using the fibrosis degree S2 as the boundary， they were divided into the non-significant fibrosis group （S0-1） and the significant fibrosis group （S2-4）. Independent sample t test and χ²test were used for differences between the two groups. Spearman correlation analysis was used to evaluate the correlation between blood lipid levels and liver fibrosis. Results There were no significant differences in age and gender between the two groups （P>0.05）. The levels of total bilirubin， ALT， AST， and GGT in the S2-4 group were significantly higher than those in the S0-1 group， with statistically significant differences （P<0.05）. The levels of TG， TC and APO-B showed a decreasing trend， with statistically significant difference （P<0.05）. There were no statistically significant differences in levels of APO-A and HBV-DNA in patients with different fibrosis degrees （P>0.05）. Spearman correlation analysis suggested that the levels of TG， TC， APO-B were significantly negatively correlated with liver fibrosis （r=-0.452， -0.212， -0.315; P=0.001， 0.027， 0.012）， while the level of APO-A was not significantly correlated with liver fibrosis （r=-0.001; P=0.978）. Conclusion The decreases of levels of serum TG， TC and APO-B in CHB patients are significantly correlated with the progression of liver fibrosis. Blood lipid indicators （TG， TC， and APO-B） are important indicators to evaluate the liver fibrosis degrees in CHB patients.6ACE5E14-6E80-4619-9230-9F3FCC1D63DC

[Key words] Hepatitis virus type B; Fibrosis; Triglycerides; Apolipoprotein B

肝纖維化是慢性乙型病毒性肝炎發(fā)展為肝硬化的前期病理階段，因此，盡早進行臨床干預具有重要意義。肝活檢術是評估肝臟纖維化的金標準，但因其有創(chuàng)性，極大限制了臨床廣泛應用，故臨床急需無創(chuàng)的血液指標來評價肝纖維化程度。既往國內研究[1-2]發(fā)現(xiàn)慢性乙型病毒性肝炎（chronic hepatitis disease，CHB）患者存在血脂代謝紊亂，且血脂水平隨著肝臟炎癥程度加重而下降。但目前對血脂指標與CHB肝纖維化程度的相關性關注不多。本研究收集本院398例經肝活檢證實的CHB患者，對其肝組織病理結果和實驗室指標進行分析，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2012年8月至2019年8月在杭州師范大學附屬醫(yī)院住院并行肝臟組織活檢的慢性乙型病毒性肝炎患者398例。納入標準：①所有患者符合HBV-DNA≥3 log10拷貝/ml;未接受過抗病毒及降酶藥物治療，符合2010年《慢性乙型肝炎防治指南》[3]相關標準;②本研究已通過醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核，患者均簽署知情同意書。排除標準：①其他肝炎病毒感染（如HCV、HDV、HEV等）;②酒精性肝病、脂肪性肝病、代謝性肝病;③其他類型肝損害[4]。

1.2 方法

詳細記錄所有納入研究的患者的性別、年齡。在患者肝組織活檢術當天，采集空腹靜脈血標本。天門冬氨酸氨基轉移酶（ALT）、丙氨酸氨基轉移酶（AST）、γ-谷酰轉肽酶（GGT）、三酰甘油（TG）、總膽固醇（CHO）、載脂蛋白A（APO-A）、載脂蛋白B（APO-B）采用日立7060全自動生化分析儀檢測;采用ABI-7900實時熒光定量PCR檢測儀器檢測HBV-DNA水平。以纖維化程度S2為界，分為無顯著纖維化組（S0～1）和顯著纖維化組（S2～4）。行肝穿刺獲取肝組織標本，經固定、包埋、切片、HE染色和網(wǎng)狀纖維染色后在光學顯微鏡下觀察。病理診斷標準按《病毒性肝炎防治方案》[5]中的肝組織病理學診斷標準行纖維化分期（S0～4）。

1.3 觀察指標

比較兩組患者的性別、年齡、肝功能、血脂指標及乙肝DNA水平的差異。同時分析血脂指標與慢性乙肝患者肝纖維化程度的關系。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示。計量資料采用獨立樣本t檢驗;計數(shù)資料采用χ²檢驗。采用Spearman相關分析對肝纖維化分期和血脂指標的相關性進行分析。以雙側P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 患者的一般情況

本研究所納入的398例慢性乙肝患者中，男273例，女125例;平均年齡（36.53±8.56）歲。S0～1組男129例，女59例，平均年齡（28.65±9.20）歲，S2～4組男145例，女65例，平均年齡（31.35±9.46）歲。兩組患者的性別、年齡比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

2.2 不同纖維化程度的CHB患者臨床特征

CHB患者的總膽紅素、ALT、AST、GGT 隨著纖維化程度加重而逐步升高，差異有統(tǒng)計學意義（t/χ²=1.855、6.706、8.109、8.098;P=0.001、0.001、0.001、0.001）;而TG、CHO、APO-B水平呈下降趨勢，差異有統(tǒng)計學意義（t/χ²=5.178、2.217、2.816;P=0.001、0.027、0.005）;而APO-A、HBV-DNA水平在不同纖維化程度的患者中比較，差異無統(tǒng)計學意義（t/χ²=0.615、0.960;P=0.539、0.338）。見表2。

2.3 血脂指標與肝纖維化的相關性分析

Spearman相關分析發(fā)現(xiàn)，TG、CHO、APO-B與肝纖維化明顯負相關（r=-0.452、-0.212、-0.315;P=0.001、0.027、0.012），而APO-A與肝纖維化無明顯相關（r=-0.001，P=0.978）。

3 討論

肝臟作為人體脂質代謝的樞紐，參與脂類的合成、分解和代謝過程。當肝臟功能受損時，肝細胞的結構和功能均受到不同程度的破壞，磷脂酰膽堿酯化減少，影響脂肪酸合成三酰甘油和膽固醇，致使人體膽固醇?；D移酶、羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶合成減少，導致血清三酰甘油和膽固醇水平降低[6]，因此，肝臟合成APO-A異常和磷脂酰膽堿膽固醇酰基轉移酶減少，繼而影響HDL、LDL 和APO-A等指標的含量。慢性乙型病毒性肝炎患者由于乙肝病毒感染，長期損害肝臟，導致肝細胞炎性、水腫，細胞結構破壞，影響肝臟合成和代謝的正常功能，促進肝臟炎癥和纖維化進展。此外，動物實驗[7]發(fā)現(xiàn)，作為脂質代謝和氧化應激最重要的組成部分細胞線粒體，通過與HBV抗原作用，影響脂質代謝水平。本研究發(fā)現(xiàn)，隨著肝纖維化進展，肝臟功能指標進行性升高，提示長期HBV感染，導致肝細胞反復受損和修復，肝臟炎癥和纖維化，導致肝功能下降，與既往國內報道一致[8-9]。

肝臟發(fā)生慢性炎癥損傷時，影響其代謝和合成功能，產生膽紅素和血脂代謝紊亂，膽紅素升高，血脂水平下降。麥強才等[10]發(fā)現(xiàn)CHB患者肝功能損傷時，肝細胞炎癥壞死，容易發(fā)生各種物質代謝異常，尤其以脂質代謝和血糖代謝紊亂為特點，提示CHB患者存在脂質代謝紊亂。既往發(fā)現(xiàn)血清脂質水平及血脂代謝紊亂，尤其低三酰甘油、總膽固醇水平是CHB患者發(fā)生肝硬化和HCC的危險因素，同時對CHB及CHB相關肝衰竭患者的病情評估和預后判斷具有重要參考價值[10-13]，提示血脂水平可以反映肝臟損傷程度及儲備功能。HBV持續(xù)感染患者除表現(xiàn)出肝臟炎癥損傷外，肝纖維化發(fā)生也是不容忽視的問題。近年來研究[14-15]發(fā)現(xiàn)乙肝病毒感染患者進展至肝硬化階段時，其血脂水平明顯低于慢性乙型肝炎階段，提示CBH患者中肝纖維化進展可能加重血脂代謝紊亂。同時盧羅生[16]發(fā)現(xiàn)CHB患者經積極抗乙肝病毒治療后，隨著乙肝DNA水平下降，肝功能損傷程度減輕，血清TG、CHO、載脂蛋白B水平均有不同程度升高，此外慢性丙型肝炎患者抗病毒治療后也發(fā)現(xiàn)類似現(xiàn)象[17]，提示抗病毒治療通過改善肝功能而達到糾正血脂代謝紊亂。此外，慢性肝炎患者經過護肝降酶治療后，復查血脂指標和肝纖維化指標較治療前均下降[18]，提示肝功能恢復后可改善血脂代謝異常情況。6ACE5E14-6E80-4619-9230-9F3FCC1D63DC

本研究發(fā)現(xiàn)，隨著肝臟纖維化程度的進展，CHB患者肝臟功能受損，繼而發(fā)生脂質代謝紊亂，出現(xiàn)TG、CHO、載脂蛋白B水平逐漸下降，與既往國內報道一致[19-20]，但有國內研究[6]發(fā)現(xiàn)TG水平隨著肝纖維化程度加重而升高，可能與納入的研究對象不同有關。但載脂蛋白A和乙肝DNA水平對肝纖維化程度影響不大。本研究的相關分析提示三酰甘油、總膽固醇和載脂蛋白B水平與CHB患者肝纖維化程度呈負相關，與國內相關報道[6，11]結果一致，提示在CHB患者中，隨著肝纖維化程度加重，肝臟合成功能下降，血脂指標（三酰甘油、膽固醇、載脂蛋白B）水平逐漸下降，因此，血脂指標是臨床上評估慢性乙型病毒性肝炎患者肝纖維化嚴重程度的重要參考指標。

綜上所述，本研究通過分析不同纖維化程度CHB患者的臨床常規(guī)指標，發(fā)現(xiàn)CHB患者肝功能指標隨著肝纖維化進展而升高，而血脂指標水平隨著肝纖維化進展而下降。因此，臨床上需要綜合考慮CHB患者的肝功能、血脂指標，才能更好地評估CHB患者的纖維化程度。

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（收稿日期：2021-03-06）6ACE5E14-6E80-4619-9230-9F3FCC1D63DC