陳 玲，周石洋,2*

(1.重慶化工職業(yè)學(xué)院，重慶 401228；2.重慶師范大學(xué) 化學(xué)學(xué)院，重慶 401331)

0 引言

芝麻酚(Sesamol)的化學(xué)名為3,4-亞甲二氧基苯酚，它是一種天然的脂溶性木酚素類化合物[1-3]。芝麻酚在芝麻籽粒、芝麻油和芝麻粕中均有存在，而且在熱加工過程中芝麻酚可由芝麻林素等化合物不斷分解產(chǎn)生[4-5]。芝麻酚是芝麻油中香氣的重要成分，是一種具有抗氧化活性的天然化合物，同時也是芝麻油品質(zhì)保障的重要穩(wěn)定劑。芝麻酚具有非常強的抗氧化作用，在醫(yī)藥、食品等方面都具有很廣泛的應(yīng)用，常用于食品、醫(yī)藥的抗氧化劑[6-7]。同時，芝麻酚也是合成抗高血壓、抗腫瘤、心血管等藥物重要的生產(chǎn)原料[8]。在農(nóng)藥方面，芝麻酚可用于合成胡椒基丁基醚等中間體。芝麻酚在市場上需求量非常大，特別在藥物合成領(lǐng)域的需求量巨大，它可以用于合成治療抑郁癥藥物帕羅西汀的中間體[9-12]。芝麻酚是一種具有抗氧化活性的天然產(chǎn)物，在醫(yī)藥、食品等領(lǐng)域有較為廣泛的應(yīng)用[13-15]。有關(guān)芝麻酚獲取的途徑大致有2種：一種是從芝麻油中提取分離得到，另一種是通過化學(xué)合成的方式得到[16-18]。目前，芝麻酚的獲得以化學(xué)合成的方法為主，而通過提取分離方式獲得芝麻酚的量是有限，并且提取分離需要消耗大量的溶劑，生產(chǎn)成本偏高，不適用于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。

國內(nèi)外有關(guān)芝麻酚化學(xué)合成的方法均有相關(guān)報道，其合成的方法主要包括：1)以胡椒胺為反應(yīng)起始原料出發(fā)進行全合成；2)以鄰苯二酚為起始原料來全合成；3)從洋茉莉醛出發(fā)進行的半合成；4)以胡椒環(huán)為起始原料進行半合成芝麻酚等[19-22]。然而，采用這些化學(xué)合成方式制備芝麻酚，收率不夠理想(約為60%左右)，反應(yīng)原料較貴致使合成成本高。同時，采用化學(xué)合成制備芝麻酚也存在方法操作不便，制備過程中會使用強酸、重金屬等對環(huán)境污染大[23-27]。為了解決化學(xué)合成芝麻酚存在的問題，本文以1,4-苯二酚為反應(yīng)起始原料，經(jīng)取代、水解、成環(huán)3步反應(yīng)合成目標產(chǎn)物芝麻酚。在合成過程中，并對合成工藝條件進行了優(yōu)化，最終得到了比較理想的總收率。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

300 MHz核磁共振儀(TMS)；ZRD-1型全自動熔點儀；所有試劑和溶劑均為分析純或者化學(xué)純。

1.2 實驗步驟

1.2.1 2-氯-1,4-二苯酚(化合物2)的合成

稱取11.01 g(0.10 mol)對二苯酚(化合物1)和2.80 g(0.05 mol)還原性鐵粉置于500 mL圓底燒瓶中，再加入150 mL CCl4作為反應(yīng)溶劑，磁力攪拌使其充分溶解。升溫至沸騰，在紫外光源照射下，勻速緩慢的通入8.96 L氯氣(標準大氣壓)。氯氣通入完畢后，繼續(xù)磁力攪拌回流反應(yīng)5 h，待反應(yīng)完成后，通入氮氣趕走過量的氯氣和反應(yīng)所產(chǎn)生的氯化氫氣體。趁熱過濾，冷卻，靜置，有白色晶體析出，過濾，收集濾渣，濾液中回收四氯化碳。濾渣用丙酮重結(jié)晶，得到白色晶體2-氯-1,4-二苯酚(化合物2)，收率93.6%。

1.2.2 1,2,4-三苯酚(化合物3)的合成

稱取14.46 g(0.10 mol)2-氯-1,4-二苯酚(化合物2)和6.0 g NaOH固體(0.15 mol)置于500 mL圓底燒瓶中，再加入150 mL蒸餾水作為反應(yīng)溶劑，磁力攪拌使其充分混溶。升溫至80 ℃，恒溫磁力攪拌反應(yīng)8 h。待反應(yīng)完成后，冷卻，用乙酸乙酯萃取，收集有機層。將乙酸乙酯萃取液減壓蒸餾，以除去并回收乙酸乙酯，得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物用乙醚重結(jié)晶，得到葉狀結(jié)晶1,2,4-三苯酚(化合物3)，收率94.4%。

1.2.3 芝麻酚(化合物4)的合成

稱取12.61 g(0.10 mol)1,2,4-三苯酚(化合物3)溶于30 mL甲苯中，備用。再取8.0 g(0.2 mol)NaOH固體和8.09 mL(0.12 mol)二氯甲烷置于500 mL圓底燒瓶中，再加入100 mL甲苯，加熱，磁力攪拌，待溫度升至90 ℃時，緩慢滴加1,2,4-三苯酚-甲苯溶液?？刂频渭铀俣群头磻?yīng)溫度，以12 d/min速度滴加，反應(yīng)溫度控制在90～100 ℃。滴加完畢，在105 ℃恒溫攪拌反應(yīng)1 h。反應(yīng)完成后，冷卻，過濾，收集濾渣，并回收甲苯。濾渣用60～90 ℃沸程石油醚重結(jié)晶，得白色針狀晶體芝麻酚(化合物4)，收率92.1%，m.p：63～64 ℃(文獻[22]值63～65 ℃)，含量99.7%。目標產(chǎn)物芝麻酚的核磁共振數(shù)據(jù)：1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ：5.90(2H，s，-CH2-)，6.20(1H，dd，J=8.4，2.5 Hz，Ph-H)，6.39(1H，d，J=2.4 Hz，Ph-H)，6.70(1H，d，J=8.3 Hz，Ph-H)，9.12(1H，s，-OH)；13C NMR(75 MHz，DMSO-d6)δ：98.3，101.0，106.7，108.6，140.1，148.2，153.0。

2 結(jié)果與討論

2.1 芝麻酚的合成路線及結(jié)構(gòu)表征

結(jié)合芝麻酚的化學(xué)結(jié)構(gòu)特征，對其進行逆合成分析，確定了以1,4-苯二酚作為起始原料。經(jīng)過光照取代、堿性條件下水解、成環(huán)等3步反應(yīng)，最終合成目標化合物芝麻酚(圖1)。在合成芝麻酚操作過程中，首先在光照條件下對苯環(huán)進行取代反應(yīng)，制備得到中間體2-氯-1,4-二苯酚(化合物2)，并得到了較好的收率(93.6%)，因為該步反應(yīng)主要發(fā)生在羥基的鄰位上。獲得中間體2-氯-1,4-二苯酚后，在氫氧化鈉水溶液中對其進行水解處理，以羥基取代氯原子，制備得到中間體1,2,4-三苯酚(化合物3)，其收率可達94.4%。最后一步將1,2,4-三苯酚于二氯甲烷進行成環(huán)處理，制備得到目標產(chǎn)物芝麻酚，該步收率為92.1%。各步在最佳反應(yīng)條件下進行合成操作，其目標產(chǎn)物芝麻酚的合成總收率可達81.38%，優(yōu)于目前相關(guān)研究報道的收率。為了驗證產(chǎn)物合成成功與否，對于目標產(chǎn)物芝麻酚的結(jié)構(gòu)確證，我們選擇了核磁共振氫譜和碳譜分析。以DMSO-d6為溶劑，配制50 mg/mL的芝麻酚溶液。1H NMR和13C NMR譜采用Bruker AV III-300 NMR譜記錄，各個峰的歸屬與標準圖譜一致。

圖1 芝麻酚的合成路線

2.2 關(guān)鍵步驟合成工藝優(yōu)化

以1,4-苯二酚作為起始原料，經(jīng)過光照取代、水解、成環(huán)3步反應(yīng)合成目標產(chǎn)物芝麻酚。其中光照取代產(chǎn)物主要為苯環(huán)鄰位上被取代，而水解反應(yīng)比較單一，即氯原子被羥基所取代。因此在合成目標產(chǎn)物芝麻酚過程中，前兩步反應(yīng)操作相對簡單，反應(yīng)條件容易優(yōu)化，最終光照取代和水解反應(yīng)得到了較高的收率。經(jīng)過系統(tǒng)的分析和考察目標產(chǎn)物芝麻酚的合成路線，最終我們確定了成環(huán)反應(yīng)為該合成路線的關(guān)鍵工藝。成環(huán)反應(yīng)步驟對整個反應(yīng)路線起到?jīng)Q定性作用，因此我們對成環(huán)反應(yīng)進行了系統(tǒng)多方面的研究，最終確定出理想的合成路線。在成環(huán)反應(yīng)過程中，我們系統(tǒng)的考察了溶劑種類、反應(yīng)物料摩爾比、反應(yīng)時間、反應(yīng)溫度等因素對合成收率的影響。

在成環(huán)反應(yīng)過程中，實驗首先對反應(yīng)溶劑進行了選擇，共選擇了苯、甲苯、二甲苯、四氯化碳、石油醚等溶劑進行了考察，在其它反應(yīng)條件不變的情況下，由圖2可以明顯看出，溶劑為甲苯時其芝麻酚的收率最高。圖3為反應(yīng)物料摩爾比對收率的影響，隨著二氯甲烷用量的增加，芝麻酚的收率不斷提高，當反應(yīng)物料摩爾配比為1.0∶1.2時，其收率最高，可達92%以上。隨之再增加二氯甲烷的量，其收率出現(xiàn)了下降趨勢，因為過量的二氯甲烷會發(fā)生副反應(yīng)。圖4為反應(yīng)時間對芝麻酚合成收率的影響，該反應(yīng)需要在加熱條件下進行，隨著反應(yīng)的進行，收率不斷提升，當反應(yīng)時間為60 min時，芝麻酚的收率獲得最大值，繼續(xù)延長時間其收率呈現(xiàn)了下降趨勢。圖5為反應(yīng)溫度對芝麻酚合成收率的影響，隨著反應(yīng)溫度的升高，收率不斷提升，當反應(yīng)溫度為105 ℃時，芝麻酚的收率獲得最大值，進一步升高溫度時其收率呈現(xiàn)了下降趨勢。經(jīng)過系統(tǒng)對成環(huán)反應(yīng)條件進行研究后，最終獲得芝麻酚合成的最優(yōu)反應(yīng)條件為：溶劑為甲苯、反應(yīng)物料摩爾比(1,2,4-三苯酚∶二氯甲烷)=1.0∶1.2、反應(yīng)時間為60 min、反應(yīng)溫度為105 ℃。成環(huán)反應(yīng)在最優(yōu)反應(yīng)條件下，芝麻酚(化合物4)的合成收率可高達92%以上，其純度高。

圖2 反應(yīng)溶劑對芝麻酚收率的影響

圖3 反應(yīng)物料摩爾比對芝麻酚收率的影響

圖4 反應(yīng)溫度對芝麻酚收率的影響

圖5 反應(yīng)時間對芝麻酚收率的影響

3 結(jié)論

我們報道了一種高效便捷的合成目標產(chǎn)物芝麻酚新路線，該路線以1,4-苯二酚為起始原料，經(jīng)光照取代、水解、成環(huán)等3步反應(yīng)完成。在合成目標產(chǎn)物芝麻酚過程中，系統(tǒng)考察成環(huán)反應(yīng)的合成條件，最終確定關(guān)鍵步驟芝麻酚合成的最優(yōu)反應(yīng)條件為：溶劑為甲苯、反應(yīng)物料摩爾比(1,2,4-三苯酚∶二氯甲烷)=1.0∶1.2、反應(yīng)時間為60 min、反應(yīng)溫度為105 ℃。各步在最佳反應(yīng)條件下，目標產(chǎn)物芝麻酚合成的總收率可達81%。同時，目標產(chǎn)物芝麻酚的化學(xué)結(jié)構(gòu)也得到了1H NMR和13C NMR的確證。