劉芯言，云 潔，吳 琪，陳 倩

1.成都中醫(yī)藥大學護理學院，四川 610072；2.成都中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院

靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism,VTE）包括肺動脈血栓栓塞癥和深靜脈血栓形成，兩者相互關聯，是VTE 在不同部位和不同階段的兩種臨床表現形式，是住院病人常見的死亡危險因素。腫瘤病人是VTE 的高發(fā)人群，發(fā)病率為4%～20%[1]，惡性腫瘤病人發(fā)生VTE 的風險是非惡性腫瘤病人的2～20倍，且醫(yī)療費用增加50%[2]。VTE 的預防越來越受到臨床醫(yī)護人員的重視，其風險評估準確性至關重要，美國胸科醫(yī)師協(xié)會建議對懷疑靜脈血栓病人首選臨床風險預測而不是進行常規(guī)診斷試驗[3]。美國胸科醫(yī)師協(xié)會第9 版指南和中國臨床腫瘤學會腫瘤與血栓專家共識委員會發(fā)布的2015 版指南推薦使用2005 版Caprini風險評估表（Caprini Risk Assessment Model，Caprini RAM）評估腫瘤病人VTE 發(fā)生風險[1]，但在臨床實際操作中，有4 版Caprini 風險評估表被應用于腫瘤病人，且不同版本之間存在差異。本研究通過Meta 分析進一步評價Caprini 風險評估表對腫瘤病人發(fā)生VTE 的診斷價值，以期為臨床醫(yī)護工作者合理、有效地選擇血栓風險評估工具提供依據。

1 資料與方法

1.1 納入及排除標準

1.1.1 納入標準 研究類型：診斷性試驗。研究對象：經病理學證實為腫瘤，年齡≥18 歲，無論研究初始是否確診為VTE 的病人。評估工具：至少含有Caprini 風險評估表。診斷標準：影像學檢查。結局指標：敏感度、特異度、陽性似然比、陰性似然比、診斷比值比（diagnostic odd ratio，DOR）、擬合受試者工作特征（summary receiver operating characteristic，sROC）及其曲線下面積（area under curve，AUC）。

1.1.2 排除標準 重復發(fā)表的研究；病例對照研究；無法獲取全文或無法獲取診斷性試驗四格表數據的研究。

1.2 檢索策略 中文檢索詞包括靜脈血栓栓塞癥、深靜脈血栓形成、肺動脈血栓栓塞癥、癌癥、腫瘤、Caprini血栓風險評估表、風險評估。英文檢索詞包括venous thrombosis、thrombosis、pulmonary embolism、venous thromboembolism、deep venous thrombosis、deep vein thrombosis、pulmonary thromboembolism、phlebothrombosis、neoplasms、cancer、tumor、malignancy、malignant neoplasm、benign neoplasm、Caprini、Caprini risk assessment model、Caprini risk score。計算機檢索the Cochrance Library、PubMed、Web of Science、EMbase、CINAHL、中國生物醫(yī)學文獻數據庫（CBM）、中國知網（CNKI）、萬方數據庫（WanFang Data）、維普（VIP）數據庫，同時查找納入文獻的參考文獻，補充獲取與研究內容相關的文獻。檢索日期均為數據庫建庫至2021 年1 月31 日。以PubMed 為例，檢索策略如下。

1.3 文獻篩選和資料提取 2 名研究人員獨立進行文獻檢索、篩查、數據提取，如有異議，請第3 方協(xié)助判斷。使用Excel 2010 對納入研究的文獻數據進行提取，提取的信息包括研究的基本信息、診斷金標準、真陽性人數（TP）、假陽性人數（FP）、真陰性人數（TN）、假陰性人數（FN）等。

1.4 質量評價 由2 名研究者采用Cochrane 推薦的診斷試驗準確性研究的偏倚評估工具(QUADAS-2)獨立進行偏倚風險評價并核對，如果出現分歧，通過討論或由第3 名研究者裁決。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用Stata 16 進行數據分析，對合并后數據用sROC 曲線分析，計算AUC、合并后的敏感度、特異度、陽性似然比、陰性似然比、DOR 及95%置信區(qū)間（CI）。異質性檢驗采用I2檢驗，I2＞50%認為異質性較大。敏感性通過去除組中任一單項研究后對匯總效應值的影響分析。采用Deeks法檢驗發(fā)表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 共檢索獲得相關文獻1 012 篇，經過篩選后，最終納入文獻21 篇[4-24]。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2 納入文獻的基本特征（見表1）

表1 納入文獻的基本特征

2.3 納入文獻研究的質量評價（見圖2）

圖2 風險偏移評價結果

2.4 Meta 分析結果 Barber 等[22]的研究存在異常數據，無法進行定量合并，予以剔除，將剩余的20 項研究[4-21,23-24]共22 組數據進行定量合并，結果顯示，合并后敏感度為0.72［95%CI（0.58，0.83)］，各研究間異質性 較 大，I2=93.58%；特 異 度 為0.60［95%CI（0.42，0.76)］，各研究間異質性較大，I2=99.55%；陽性似然比為1.80［95%CI（1.30，2.60)］；陰 性 似 然 比 為0.47［95%CI（0.33，0.66)］；DOR 為4［95%CI（2，7)］；AUC為0.72［95%CI（0.58，0.83)］；Deeks 檢驗，P=0.74，提示不存在發(fā)表偏倚。敏感度和特異度的森林圖見圖3，sROC 擬合曲線見圖4，發(fā)表偏倚檢驗見圖5。

圖3 敏感度和特異度的森林圖

圖4 sROC 擬合曲線

圖5 發(fā)表偏倚檢驗

2.5 敏感性分析 對納入文獻進行敏感性分析發(fā)現2 篇異常文獻[12-13]，見圖6。將這2 篇文獻剔除后Meta分析結果顯示：合并后敏感度為0.72［95%CI（0.58，0.83)］，異質性較大，I2=92.14%；特異度為0.56［95%CI（0.37，0.73)］，異質性較大，I2=99.51%；陽性似 然 比 為1.60［95%CI（1.20，2.30)］；陰 性 似 然 比 為0.50［95%CI（0.37，0.69)］；DOR 為3［95%CI（2，6)］；AUC 為0.70［95%CI（0.66，0.74)］。

圖6 敏感性分析

2.6 亞組分析 根據納入研究的腫瘤類型、研究類型、Caprini 風險評估表版本進行亞組分析，結果顯示：2005 版的敏感度為0.81，改良版的特異度為0.81，Caprini 風險評估表對肺癌和食管癌的診斷價值更高。AUC 反映了診斷試驗的準確性，面積為0.5～0.7 時說明準確性低，＞0.7～0.9 時說明有一定準確性，＞0.9 時說明準確性高。表2 顯示，AUC 最大的Caprini 風險評估表為改良版Caprini 風險評估表，其AUC=0.79，有一定準確性。

表2 亞組分析

3 討論

3.1 不同版本Caprini 風險評估表比較 由于深靜脈血栓發(fā)病較隱匿，缺乏特異性的臨床表現，如不進行影像學檢查，則不易發(fā)現。準確識別存在VTE 風險的腫瘤病人是VTE 預防方案的重要組成部分，而Caprini 風險評估表是目前國內診斷腫瘤病人VTE 發(fā)生風險最為常用的一種量表，其最早發(fā)表于2005 年，包括約40 個危險因素，依據以往研究中發(fā)表的不同危險因素比值比或相對危險度，分別為其危險因素賦分，各危險因素分值之和即為病人的Caprini 風險評估表得分。隨后，Caprini 在2005 版Caprini 風險評估表基礎上針對手術相關風險因素進行細化，發(fā)布了2010 版Caprini 風 險 評 估 表。 之 后，Caprini 又 對2010 版Caprini 風險評估表的體質指數、中心靜脈置管、既往存在惡性腫瘤及目前所患惡性腫瘤、手術相關危險因素等方面進行修改，發(fā)布了2013 版Caprini 風險評估表。2005 版Caprini 風 險 評 估 表、2010 版Caprini 風 險評估表和2013 版Caprini 風險評估表均將風險等級劃分為4 個級別，其中，0～1 分為低危，2 分為中危，3～4分為高危，≥5 分為極高危。美國波士頓醫(yī)學中心對Caprini 風險評估表進行改良，形成改良版Caprini 風險評估表，主要用于胸部惡性腫瘤病人的VTE 評估。改良版Caprini 風險評估表將風險等級劃分為3 個級別，其中，0～4 分為低危，5～8 分為中危，≥9 分為高危。

3.2 分析納入研究的異質性 Caprini 風險評估表是診斷腫瘤病人發(fā)生VTE 風險最常用的量表之一，但不同版本的Caprini 風險評估表診斷效能不一。為此，本研究通過Meta 分析對Caprini 風險評估表篩查腫瘤病人VTE 風險的診斷效能做出系統(tǒng)評價，結果顯示，Caprini 風險評估表診斷試驗的敏感度、特異度異質性較大，通過敏感性分析剔除2 篇文獻后進行再次定量合并，其結果與剔除文獻前的結果相似，亞組分析各研究間異質性均較大（均I2＞80%），其原因可能為：①統(tǒng)計學因素方面，部分研究之間敏感度、特異度差別較大。②方法學因素方面，納入研究的病例選擇、待評價試驗、金標準、病例進展等領域存在偏倚風險，如部分文獻沒有明確交代納入病例的連續(xù)性，存在病例選擇的偏倚風險；靜脈造影是VTE 診斷的金標準，但其為有創(chuàng)檢查，有嚴格的適應證，臨床使用有限，故納入的研究VTE 診斷方法多為多普勒超聲檢查，在VTE 診斷方法選擇上可能存在一定的偏倚風險。③臨床因素方面，部分研究實施了VTE 預防措施，可能使VTE 發(fā)生率下降，導致Caprini 風險評估表診斷價值削弱。且各研究的診斷截斷值不統(tǒng)一，多數研究未交代診斷截斷值，擬合的sROC 曲線“肩臂”狀雖不明顯，但研究間可能存在閾值效應。

3.3 Caprini 風險評估表適用性分析 中國胸外科VTE 研究協(xié)作組推薦使用改良版Caprini 風險評估表對胸外科癌癥病人進行VTE 風險評估。但有研究顯示，改良版Caprini 風險評估表在胸外科術后VTE 風險分層方面有效性不足[5,7]。白一鳴[5]對食管癌病人研究發(fā)現，使用2013 版Caprini 風險評估表對術后病人發(fā)生VTE 的診斷效果好于2010 版Caprini 風險評估表和改良版Caprini 風險評估表。以腫瘤類型作為亞組的分析結果表明，Caprini 風險評估表在?？颇[瘤病人中的VTE 診斷效能優(yōu)于惡性腫瘤，可能是Caprini 風險評估表的危險因素中沒有區(qū)分腫瘤性質以及具體治療方法，更多體現了手術相關危險因素，這些原因導致不同腫瘤類型、治療方法的腫瘤病人模型區(qū)分度不高[10]；同時，亞組分析發(fā)現，不同版本的Caprini 風險評估表的敏感度、特異度不同，同一版本的Caprini 風險評估表無法兼顧敏感度和特異度。吳晶靜等[11]認為，Caprini 風險評估表的敏感度更重要，為此可以忽略一些特異度以識別更多可能受益于VTE 預防的病人。Lin 等[6]則認為，Caprini 風險評估表特異度低可能限制其在臨床中的診斷價值，將Caprini 風險評估表與其他危險因素結合，可能提高其對癌癥病人VTE 的診斷效能，基于臨床特征和生物標志物的風險評估模型可以更好地識別VTE 高危人群[7,17]。

VTE 是導致腫瘤病人死亡的重要因素，是腫瘤病人死亡的第二大原因[25]。雖然Caprini 風險評估表的使用有利于降低VTE 發(fā)生率，但部分研究顯示，該評估表在腫瘤VTE 病人使用過程中可能存在一定局限性：①危險等級劃分有待修訂。在使用2005 版Caprini風 險 評 估 表、2010 版Caprini 風 險 評 估 表、2003 版Caprini 風險評估表時發(fā)現，絕大部分病人評分≥5 分，無法繼續(xù)區(qū)分不同風險水平[17,19,22]。有研究顯示，進一步進行風險分層可能仍有意義，隨著評分增加，發(fā)生VTE 的風險也顯著增加[5]。②危險因素有待修訂。Caprini 風險評估表中雖已納入多種VTE 危險因素，但對腫瘤病人來說，其可能對一些風險因素的權重未能進行適當分配[22]，應考慮更多的腫瘤特異度因素[12,19]。③預防措施有待修訂。Caprini 風險評估表提供的預防措施僅涉及預防方式，未提到具體預防時長[26]。腫瘤病人相關性血栓與病人特征、腫瘤性質和部位、腫瘤治療方式相關[27]，Caprini 風險評估表雖包含了部分腫瘤病人血栓相關危險因素，但這些危險因素體現尚不充分。

3.4 研究的局限性及啟示 本研究不足之處在于未搜集灰色文獻以及中英文之外的文獻；納入文獻質量一般，缺乏高質量文獻；各診斷試驗研究對象的腫瘤類型、實施的VTE 預防措施、腫瘤治療方式等存在差異，增加了研究異質性。因此，在后續(xù)研究中可以通過提高方法學質量和細化研究對象的方法，獲得更可靠的研究結果。

4 小結

Caprini 風險評估表對腫瘤病人的VTE 風險診斷具有一定價值，但不同Caprini 風險評估表版本及Caprini 風險評估表對不同試驗設計類型、不同腫瘤類型的診斷效能存在差異，臨床上可結合病人臨床表現、其他生化指標（如D-二聚體、蛋白C/S 活性測定等）綜合診斷。今后研究者可根據腫瘤病人特點對Caprini風險評估表進行優(yōu)化和完善，以提高其對腫瘤病人VTE 診斷的特異度和準確性，保障病人安全。