周紀(jì)云，王愛紅，盧 菲，周 芹，劉 雪，董玉嬌，李秋環(huán)*

1.濰坊醫(yī)學(xué)院，山東 261000；2.濰坊醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院；3.山東大學(xué)齊魯醫(yī)院；4.煙臺(tái)毓璜頂醫(yī)院

近年來(lái)，惡性血液病發(fā)病率呈現(xiàn)逐年增高趨勢(shì)[1]，這類疾病具有惡性程度高、治療復(fù)雜、預(yù)后較差的特點(diǎn)[2]，絕大多數(shù)病人只能通過(guò)長(zhǎng)期化療延長(zhǎng)生命。經(jīng)外周靜脈置入中心靜脈導(dǎo)管（peripherally inserted central catheters，PICC）因微創(chuàng)、攜帶方便、可保護(hù)外周血管等優(yōu)點(diǎn)被廣泛用于臨床[3]，已成為惡性血液病化療病人的首選血管通路。但長(zhǎng)期的導(dǎo)管留置可能導(dǎo)致一系列并發(fā)癥出現(xiàn)，PICC 相關(guān)性血栓是其最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一[4-5]，發(fā)生率為5%～20%[6]。已有研究顯示，血液系統(tǒng)腫瘤是血栓形成的高危因素[7]，血液系統(tǒng)腫瘤病人往往存在凝血功能及血常規(guī)異常[8]，容易導(dǎo)致其血栓形成風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增加。一旦形成血栓，不僅增加病人痛苦、增添醫(yī)療費(fèi)用，而且可能延誤治療時(shí)機(jī)，嚴(yán)重者甚至導(dǎo)致死亡。如何早期識(shí)別血液系統(tǒng)惡性腫瘤病人PICC 相關(guān)性血栓形成的危險(xiǎn)因素，對(duì)于預(yù)防其發(fā)生具有重要意義。因此，本研究通過(guò)構(gòu)建血液系統(tǒng)惡性腫瘤病人PICC 相關(guān)性血栓風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，以期為預(yù)防血液系統(tǒng)惡性腫瘤病人PICC 相關(guān)性血栓形成提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2019 年1 月—2020 年12 月山東省3 所三級(jí)甲等醫(yī)院血液科980 例PICC 置管病人作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①確診為血液系統(tǒng)惡性腫瘤且住院化療；②年齡≥18 歲；③在B 超引導(dǎo)下上肢置入美國(guó)巴德三向瓣膜式4Fr 單腔PICC 導(dǎo)管；④研究資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：形成非PICC 導(dǎo)管相關(guān)性血栓。血栓形成診斷標(biāo)準(zhǔn)：超聲證實(shí)血栓形成，伴有或不伴有置管側(cè)肢體腫脹、疼痛、局部皮溫增高等臨床癥狀。依據(jù)研究對(duì)象納入時(shí)間，以7∶3 的比例將病人分為模型組（690 例）和驗(yàn)證組（290 例）, 模型組用于構(gòu)建風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型,驗(yàn)證組用于驗(yàn)證模型的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性。

1.2 調(diào)查工具 查閱相關(guān)文獻(xiàn)，咨詢相關(guān)專家自行編制PICC 相關(guān)性血栓形成危險(xiǎn)因素調(diào)查表，包括3 個(gè)部分。①一般資料：姓名、住院號(hào)、性別、年齡、住院時(shí)間、有無(wú)攜帶乙型肝炎病毒、有無(wú)合并癥(高血壓、糖尿病、心臟疾患)；②疾病相關(guān)資料：疾病類型、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)(白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)等)、化療藥類型、是否使用促凝藥、PICC 輸血情況等；③置管資料：有無(wú)中心靜脈置管史、置管肢體、置管靜脈、導(dǎo)管尖端位置、置管長(zhǎng)度、置管肢體活動(dòng)量等。

1.3 資料收集方法 嚴(yán)格按照納入及排除標(biāo)準(zhǔn)篩選病例，由2 名血液科護(hù)理碩士研究生經(jīng)統(tǒng)一培訓(xùn)后收集資料，收集的資料數(shù)據(jù)經(jīng)雙人核對(duì)后錄入Excel 2010 軟件，以確保數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗(yàn)；定性資料以頻數(shù)及百分比（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)、Fisher精確概率法。根據(jù)單因素分析結(jié)果，將P＜0.05 的變量和臨床上認(rèn)為有意義的變量納入Logistic回歸分析構(gòu)建風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，最后繪制受試者工作特征（ROC）曲線，計(jì)算ROC 曲線下面積（AUC）、敏感度、特異度以及約登指數(shù)對(duì)構(gòu)建的模型進(jìn)行評(píng)價(jià)。

2 結(jié)果

2.1 血液系統(tǒng)惡性腫瘤病人PICC 相關(guān)性血栓形成情況 980 例血液系統(tǒng)惡性腫瘤病人中有53 例形成PICC 相關(guān)性血栓，PICC 相關(guān)性血栓形成率為5.41%。模型組690 例病人中，35 例（5.07%）形成PICC 相關(guān)性血栓；驗(yàn)證組290 例病人中，18 例（6.21%）形成PICC相關(guān)性血栓。

2.2 血液系統(tǒng)惡性腫瘤病人PICC 相關(guān)性血栓形成影響因素的單因素分析（見表1）

表1 血液系統(tǒng)惡性腫瘤病人PICC 相關(guān)性血栓形成影響因素的單因素分析(n=690)

（續(xù)表）

2.3 血液系統(tǒng)惡性腫瘤病人PICC 相關(guān)性血栓形成影響因素的多因素分析及模型構(gòu)建 將是否形成PICC 相關(guān)性血栓作為因變量，將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量及文獻(xiàn)分析、臨床實(shí)際顯示可能對(duì)血液系統(tǒng)惡性腫瘤病人PICC 相關(guān)性血栓形成有影響變量（如疾病類型）作為自變量，進(jìn)行Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示：女性、使用重組人粒細(xì)胞刺激因子、D-二聚體升高、活化部分凝血酶原時(shí)間縮短、血紅蛋白水平降低、三酰甘油升高是血液系統(tǒng)惡性腫瘤病人PICC 相關(guān)性血栓形成的危險(xiǎn)因素（P＜0.05），自變量賦值方式見表2，血液系統(tǒng)惡性腫瘤病人PICC 相關(guān)性血栓形成影響因素的多因素分析結(jié)果表3。建立的預(yù)測(cè)模型為P=ex/(1+ex),X=-0.836+0.901×性別+1.112×重組人粒細(xì)胞刺激因子-0.100×活化部分凝血酶原時(shí)間+0.032×D-二聚體+0.131×三酰甘油-0.012×血紅蛋白。

表2 自變量賦值方式

表3 血液系統(tǒng)惡性腫瘤病人PICC 相關(guān)性血栓形成影響因素的多因素分析結(jié)果

2.4 血液系統(tǒng)惡性腫瘤病人PICC 相關(guān)性血栓風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的驗(yàn)證 建立的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型在模型組 中 的AUC 為0.786[95%CI（0.719，0.852），P＜0.001]，此時(shí)最大約登指數(shù)為0.472，對(duì)應(yīng)的敏感度為82.9%，特異度為64.3%。將290 例驗(yàn)證組病人納入模型進(jìn)行驗(yàn)證，驗(yàn)證組的AUC 為0.856[95%CI（0.735，0.978），P＜0.001]，最 大 約 登 指 數(shù)為0.700，對(duì)應(yīng)的敏感度為80.0%，特異度為90.0%，該模型預(yù)測(cè)價(jià)值較高，可以用于預(yù)測(cè)血液系統(tǒng)惡性腫瘤病人PICC 相關(guān)性血栓形成。見圖1。

圖1 血液系統(tǒng)惡性腫瘤病人PICC 相關(guān)性血栓風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的ROC 曲線

3 討論

3.1 血液系統(tǒng)惡性腫瘤病人PICC 相關(guān)性血栓形成現(xiàn)狀 本研究980 例血液系統(tǒng)惡性腫瘤病人中有53 例形成PICC 相關(guān)性血栓，PICC 相關(guān)性血栓形成率為5.41%，與 Wang 等[6]研 究 結(jié) 果 相 似，其 低 于Sriskandarajah 等[9]研究中的血液腫瘤病人PICC 血栓形成率（5.8%），可能與其研究時(shí)間不同有關(guān)。有研究證明，PICC 普及前血栓形成率明顯高于普及后[10]。此外，本研究結(jié)果高于范彬等[11]的研究結(jié)果（2.6%），可能與樣本含量和研究對(duì)象納入及排除標(biāo)準(zhǔn)不同有關(guān)。表1 結(jié)果顯示，血栓組淋巴瘤病人占比為51.43%，白血病為42.86%，多發(fā)性骨髓瘤為5.71%，其他疾病類型為0，其與非血栓組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），即血栓組與非血栓組各類疾病的構(gòu)成比相同。與Zhang 等[12]的研究結(jié)果不同，可能與研究對(duì)象納入及排除標(biāo)準(zhǔn)不同及樣本量不同有關(guān)。Zhang等[12]研究顯示，淋巴瘤病人血栓形成風(fēng)險(xiǎn)較高，其形成PICC 相關(guān)性血栓的可能性是其他類型惡性腫瘤的近4 倍，但血栓形成機(jī)制尚不明確，仍需進(jìn)一步深入研究。提示，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)在臨床工作中高度關(guān)注淋巴瘤置管病人，積極采取各種血栓預(yù)防措施，降低血栓形成率。

3.2 血液系統(tǒng)惡性腫瘤病人PICC 相關(guān)性血栓形成的影響因素

3.2.1 性別 本研究結(jié)果顯示，性別與血液系統(tǒng)惡性腫瘤病人PICC 相關(guān)性血栓形成有關(guān)，女性血液系統(tǒng)惡性腫瘤病人PICC 相關(guān)性血栓形成率高于男性，與徐詠梅等[13]的研究結(jié)果相似。這可能是由于：①本研究中血栓組63%的女性病人年齡＞50 歲，而處于此年齡段的女性雌激素水平下降，血液黏稠度增加；②Bhargava 等[14]的研究表明，女性靜脈直徑小于男性，導(dǎo)管/血管直徑比值大于男性，導(dǎo)致血流量明顯減少，血栓形成率高于男性；③與男性血液系統(tǒng)惡性腫瘤病人相比，女性血液系統(tǒng)惡性腫瘤病人更易出現(xiàn)焦慮、抑郁癥狀[15]，進(jìn)而誘發(fā)血栓形成[16]。因此，需加強(qiáng)女性血液系統(tǒng)惡性腫瘤病人PICC 相關(guān)性血栓預(yù)防措施，防止血栓形成。

3.2.2 重組人粒細(xì)胞刺激因子 本研究結(jié)果顯示，使用重組人粒細(xì)胞刺激因子是血液系統(tǒng)惡性腫瘤病人PICC 相關(guān)性血栓形成的危險(xiǎn)因素。已有研究顯示，血栓形成是使用重組人粒細(xì)胞刺激因子的嚴(yán)重不良反應(yīng)之一[17]。血液科病人由于骨髓造血功能異常及化療，導(dǎo)致白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞減少，使用重組人粒細(xì)胞刺激因子較多。為避免不良反應(yīng)發(fā)生，醫(yī)護(hù)人員在臨床工作中對(duì)高凝狀態(tài)的血液系統(tǒng)惡性腫瘤病人應(yīng)謹(jǐn)慎使用重組人粒細(xì)胞刺激因子，并根據(jù)指征及時(shí)停藥。

3.2.3 活化部分凝血酶原時(shí)間 本研究結(jié)果顯示，血栓組病人活化部分凝血酶原時(shí)間短于非血栓組?；罨糠帜冈瓡r(shí)間反映了機(jī)體內(nèi)源性凝血系統(tǒng)狀況，活化部分凝血酶原時(shí)間縮短表明血液處于高凝狀態(tài)，促凝物質(zhì)在人體血液中占主導(dǎo)地位，凝血因子活性增高，此時(shí)血栓疾病發(fā)生率增高[18]。提示，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)關(guān)注病人置管前后凝血指標(biāo)情況，對(duì)于凝血指標(biāo)異常者及早采取預(yù)防措施避免血栓形成。

3.2.4 D-二聚體 本研究Logistic 回歸分析結(jié)果表明，D-二聚體升高與血液系統(tǒng)惡性腫瘤病人PICC 相關(guān)性血栓形成相關(guān)，與Chopra 等[19-21]研究結(jié)果相似。D-二聚體是纖維蛋白活化水解的特異性產(chǎn)物，被認(rèn)為是纖維蛋白溶解和凝血系統(tǒng)激活的預(yù)測(cè)因子[22]。對(duì)于惡性腫瘤病人而言，D-二聚體可使血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)增加約4 倍[23]。醫(yī)護(hù)人員應(yīng)注重D-二聚體檢測(cè)，尤其是對(duì)血液系統(tǒng)惡性腫瘤類型和血栓高危人群應(yīng)給予積極關(guān)注，以避免PICC 導(dǎo)管相關(guān)靜脈血栓的形成。

3.2.5 三酰甘油 本研究結(jié)果顯示，高水平三酰甘油是血液系統(tǒng)惡性腫瘤病人PICC 相關(guān)性血栓形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。與已有研究結(jié)果[6,24]一致。三酰甘油水平升高容易造成血液黏稠度增高，血液中的脂質(zhì)在血管壁沉積，使血管內(nèi)徑減小，血流速度減慢，促進(jìn)血栓形成。建議醫(yī)護(hù)人員置管后不僅要關(guān)注病人的血常規(guī)、凝血功能檢查指標(biāo)，還要關(guān)注病人三酯甘油水平，對(duì)三酰甘油高的病人及時(shí)給予有效干預(yù)并加強(qiáng)健康指導(dǎo)，告知病人降低血脂的重要性，科學(xué)飲食，適度運(yùn)動(dòng)，養(yǎng)成良好的生活習(xí)慣。

3.2.6 血紅蛋白 本研究結(jié)果顯示，血紅蛋白水平降低是血液系統(tǒng)惡性腫瘤病人PICC 相關(guān)性血栓形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。與王莉等[25]研究結(jié)果一致。其原因可能是血紅蛋白低時(shí)可損傷心肌細(xì)胞，增加心臟負(fù)擔(dān)，導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，存在血液渦流，并損害血管內(nèi)膜，激活凝血系統(tǒng)，促進(jìn)血小板聚集，形成血栓。此外，血紅蛋白極低者需輸注血液制品改善貧血狀況，經(jīng)PICC 導(dǎo)管輸注血液制品可能導(dǎo)致血液制品黏附于導(dǎo)管壁，進(jìn)一步增加血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。因此，對(duì)于血紅蛋白極低者要給予高度重視，經(jīng)PICC 輸注血液制品后，應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的脈沖式?jīng)_管，避免堵管誘發(fā)血栓。

3.3 血液系統(tǒng)惡性腫瘤病人PICC 相關(guān)性血栓風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的評(píng)估 PICC 相關(guān)性血栓研究是國(guó)內(nèi)外研究熱點(diǎn)，已經(jīng)從腫瘤病人、慢性病病人整體研究細(xì)化為具體某一種疾病的血栓風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)，但尚缺乏血液腫瘤方面的研究，臨床也缺乏可靠的數(shù)據(jù)指導(dǎo)血液系統(tǒng)惡性腫瘤病人PICC 相關(guān)性血栓的預(yù)防和治療。如何早期識(shí)別血液系統(tǒng)惡性腫瘤病人PICC 相關(guān)靜脈血栓尤為重要，因此，制定專門針對(duì)血液系統(tǒng)惡性腫瘤病人的PICC 相關(guān)性血栓風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型具有重要意義。

一般認(rèn)為，AUC 為0.5～1.0，AUC 越接近1，表明模型預(yù)測(cè)價(jià)值越好。本研究構(gòu)建的預(yù)測(cè)模型在模型組中的AUC 為0.786，在驗(yàn)證組中的AUC 為0.856，具有中等程度預(yù)測(cè)價(jià)值[26]。提示，本模型可用于血液系統(tǒng)惡性腫瘤病人PICC 相關(guān)性血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)，以便對(duì)存在血栓高危因素的病人及早采取預(yù)見性護(hù)理措施以防血栓形成。

4 小結(jié)

本研究構(gòu)建的血栓風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型可以對(duì)血液系統(tǒng)惡性腫瘤PICC 置管病人形成導(dǎo)管相關(guān)性血栓起到一定的預(yù)測(cè)作用。但本研究?jī)H選擇了一種導(dǎo)管類型，研究因素不全，以后還需將該模型應(yīng)用于多中心、大樣本研究以驗(yàn)證和完善。