余 欽， 余 宋， 洪 靖， 魯 健， 梁淑芳， 劉 群， 程彬彬，陳建國,5， 郭曉冬△， 翟笑楓,△

(1.上海中醫(yī)藥大學附屬岳陽中西醫(yī)結合醫(yī)院， 上海 200437；2.中國人民解放軍海軍軍醫(yī)大學中醫(yī)系，上海 200433；3.江蘇省啟東肝癌防治研究所，江蘇 啟東 226200；4.中國人民解放軍海軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院， 上海 200433；5.南通大學附屬腫瘤醫(yī)院，江蘇 南通 226231)

中醫(yī)證候辨證規(guī)范化研究一直是中醫(yī)發(fā)展現(xiàn)代化及中西醫(yī)有效結合的重要問題，中醫(yī)辨證涉及到對患者進行分類[1，2]。聚類分析(cluster analysis)是根據(jù)事物自身的特性，對被聚類對象進行類別劃分的統(tǒng)計分析方法，屬于探索性無監(jiān)督統(tǒng)計方法[3]；因子分析是運用降維的思想通過消除數(shù)據(jù)的多元共線性，探索能綜合所有指標主要信息相對獨立的潛在變量分析方法[4]。聚類分析和因子分析均屬于多元統(tǒng)計分析方法，在挖掘從癥狀到證候的關系時，單個方法只能從單一角度進行分析，在癥狀屬于多種證候或患者具有兼夾證候的情況下無法進行多角度分析，不符合中醫(yī)辨證的臨床實際[5]。隱結構分析是基于統(tǒng)計學和概率知識對癥狀數(shù)據(jù)進行分析的方法，找出隱變量并建立相應的隱結構模型(latent structure model，LSM)，再根據(jù)模型對患者進行聚類劃分，不僅可以辨析癥狀之間的復雜關系，對癥狀進行分類、挖掘特征人群，彌補其他方法的不足，還可以揭示病種的證候特點，發(fā)掘出新的中醫(yī)學理論知識，更接近中醫(yī)的辨證論治體系，優(yōu)于上述其他統(tǒng)計方法[6，7]。

本研究利用Latern 5.0軟件(香港科技大學計算機科學及工程學系.孔明燈隱結構分析軟件.http://www.cse.ust.hk/～lzhang/tcm/resource.html．)中的最優(yōu)雙步隱樹分析聚類模型[8]，通過建立690例慢性乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染伴脂肪肝患者中醫(yī)癥狀的隱結構模型，評價該類人群的證候要素特征，為臨床辨證施治提供指導。

1 資料與方法

1.1 病例來源

研究對象來源于江蘇省啟東地區(qū)“肝癌早診早治”隊列，乙肝表面抗原(hepatitis B surface antigen，HBsAg)陽性者，利用B超診斷脂肪肝。

1.2 診斷標準

慢性乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染診斷參照《慢性乙型肝炎防治指南(2019版)》[9]。

脂肪肝診斷參照《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018更新版)》[10]：B超顯示肝臟前場回聲增強(“明亮肝”)，回聲強于腎臟；肝內管道結構顯示不清楚；遠場回聲衰減。具備以上3項中任意2項者即能做出脂肪肝診斷。

1.3 納入標準

同時符合HBV慢性感染以及脂肪肝的臨床診斷；基線及問診資料完整；年齡>18歲；簽署知情同意書。

1.4 排除標準

合并有其他類型肝炎病毒、Epstein-Barr(EB)病毒、人類免疫缺陷病毒等；有嚴重心、腦、腎等其他臟器器質性疾病者；精神異常不能配合者。

1.5 數(shù)據(jù)準備及數(shù)據(jù)庫建立

使用本課題組前期通過文獻檢索、專家討論等制定出的中醫(yī)證候調查問卷表[11，12]，由經(jīng)過培訓的中醫(yī)師(主治及以上職稱)依據(jù)問卷內容逐一問診。問診結果分為“無、有”兩類分別賦值“0、1”，用Epidata錄入建立數(shù)據(jù)庫。根據(jù)出現(xiàn)頻率(>10%)和數(shù)據(jù)分析后確定善太息、胸悶、便溏等61個問診信息參與隱結構分析。

1.6 證型及證候要素等名稱規(guī)范化

參考慢性乙型肝炎[13-15]、脂肪肝[16，17]各版指南對證型分類及證候要素的描述規(guī)范，對癥狀名稱、證候名稱進行相應的規(guī)范化處理。

1.7 統(tǒng)計學方法

采用Latern5.0軟件的最優(yōu)雙步隱樹分析聚類模型，采用人機結合模式對數(shù)據(jù)進行聚類分析。

2 結果

2.1 隱變量獲取

690例患者年齡(62.73±7.37)歲，男性329例，女性361例。通過隱結構模型，根據(jù)數(shù)據(jù)分布特點引入12個隱變量(Y0～Y11)，25個隱類(如圖1)。

注：隱變量Y旁邊的數(shù)字表示該隱變量經(jīng)數(shù)據(jù)分析分成的隱類個數(shù)，變量之間連線的粗細代表變量關聯(lián)的強弱，如Y3與便溏、泄瀉的關系密切，但是與胃脘喜按的關系更弱。圖1 HBV慢性感染合并脂肪肝隱結構模型

2.2 模型詮釋

從上述隱結構模型可以看出，各顯變量被不同的隱變量(癥狀)分成不同的類別，通過Latern5.0軟件的直連分析可以詮釋每個隱變量的內涵，包括每一隱變量與關系密切癥狀之間的定性定量關系，關聯(lián)程度用互信息表示。

經(jīng)軟件分析后得出信息曲線圖(圖2)，隱變量Y11由與之關系最密切的煩躁易怒、情志抑郁、發(fā)熱3個顯變量詮釋，3個顯變量累積信息覆蓋率為97%(如表1)。

注：橫軸是隱變量Y11所對應的顯變量，左右縱軸分別表示互信息(單位bit)的絕對值和信息覆蓋度(取值0%～100%)。橫坐標上的癥狀是按其在隱類Y11的相關度大小依次排列。紅色曲線：各顯變量與隱變量Y11的兩兩互信息大小，由大到小從左至右排列；藍色曲線：各顯變量與隱變量Y11的累積互信息的大小，由大到小從左至右排列，累積互信息逐漸增大，當?shù)竭_所要求的95%時，所截取的顯變量到此為止，曲線便也在這里停止圖2 Y11隱類信息曲線圖

表1 隱變量Y11互信息及信息覆蓋率比較

隱變量與顯變量之間的定性定量關系，還體現(xiàn)在隱類在此研究人群中出現(xiàn)的概率(用顯變量在該隱變量中出現(xiàn)的概率表示)。如果定義Y11的癥狀屬于肝郁氣滯，隱類S1各癥狀出現(xiàn)概率普遍高于隱類S0，故隱類S1為具有肝郁氣滯癥狀的人群，發(fā)生概率為12%。由此可知，肝郁氣滯在總體人群證候中的概率為12%(見表2圖3)。

表2 隱變量Y11中顯變量出現(xiàn)的條件概率比較

圖3 隱變量Y11類概率直方圖

2.3 綜合聚類分析方法應用

其余隱變量的模型詮釋參照Y11，如Y4、Y9也可詮釋為肝郁氣滯證人群，Y1、Y8詮釋為濕熱證人群，Y3為脾虛證人群等。由此看出，同一證候類型不止1個隱變量與之對應。如氣滯證有Y4、Y9、Y11反映其不同的側面，Y4反映胸中氣滯伴有胃氣上逆癥狀，Y11反映情志方面氣滯不暢伴有氣郁化火癥狀，Y9反映氣滯在脈象上的表現(xiàn)。而從臨床角度分析，不同側面都是氣滯證的表現(xiàn)，也都對氣滯證證候診斷有價值?；诖?，進一步通過latent 5.0軟件的綜合聚類模型，將Y4、Y9、Y11反映的不同癥狀進一步綜合，從而得到一個新的隱變量Z1，并對其進行中醫(yī)詮釋(見圖4)。

圖4 隱變量Z1綜合聚類隱結構模型

Z1是2個主癥加兼癥對隱變量特征的刻畫，主癥善太息情況(0.19/0.19)、胸悶情況(0.13/0.27)；再加上兼癥煩躁易怒情況(0.06/0.29)、情志抑郁情況(0.05/0.32)，其特點是首2個癥狀的互信息相對較高，余顯著降低(見表3圖5)。

表3 隱變量Z1兩兩互信息及信息覆蓋率比較

圖5 肝郁氣滯證(Z1)的信息曲線

隱變量Z1可以解釋為肝郁氣滯，則S0為非肝郁氣滯人群，S1為肝郁氣滯人群，在總體人群中的概率為30%(見表4圖6)。

表4 隱變量Z1中顯變量出現(xiàn)的條件概率比較

圖6 隱變量Z1類概率直方圖

2.4 人機結合模式運用中醫(yī)理論闡釋綜合聚類隱變量

同理，其他綜合聚類隱變量也重新歸納，新產(chǎn)生的綜合聚類模型(Z2～Z6)(如圖7)。

各綜合聚類模型在人群中出現(xiàn)的概率和對應的癥狀，以及中醫(yī)病理病機闡釋(如表5)。

圖7 綜合聚類隱結構模型Z2～Z6

表5 綜合聚類分析結果

2.5 綜合聚類隱變量模型與顯變量之間的互信息及信息覆蓋率

綜合聚類模型與癥狀之間的互信息與信息覆蓋率(如表6)。

表6 綜合聚類后各證候類型與問診信息之間的概率及互信息表

3 討論

隱結構模型屬于樹狀貝葉斯網(wǎng)[18]，是特殊聚類算法[19]，不僅可以辨析癥狀之間的復雜關系，對癥狀進行分類、挖掘特征人群，還可以揭示病種的證候特點，發(fā)掘出新的中醫(yī)學理論知識，促進中醫(yī)學的現(xiàn)代化發(fā)展進程[6]。香港科技大學的張連文對該模型進行推廣及應用[20-24]，揭示了腎虛證的證候結構和內容，與中醫(yī)傳統(tǒng)理論及臨床認識十分吻合。而且更為重要的是，隱結構分析是基于客觀的臨床癥狀，用概率這種量化數(shù)據(jù)來解釋癥狀和癥狀、證候和癥狀、證候和證候之間的關系，沒有加入任何人為的經(jīng)驗和判斷。

HBV慢性感染和脂肪肝的證候類型只分別見于相關指南和《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[25]，且HBV慢性感染又因所處疾病階段不同(慢性乙肝攜帶、肝纖維化、肝硬化等)而有不同的證候辨證標準，難以統(tǒng)一，如果是醫(yī)生判定又帶有主觀性和不確定性。而本研究借助隱結構模型評價HBV慢性感染伴脂肪肝患者的主要證候要素相對客觀，且針對特定的HBV慢性感染伴脂肪肝人群專門分析特異性強，有助于更精準地辨證施治和統(tǒng)計分析。從本研究隱結構模型結果來看，氣滯、脾虛、濕熱、血瘀是其主要的證候要素特征，其中尤以氣滯和脾虛表現(xiàn)最為重要，較為客觀地反映了HBV慢性感染伴脂肪肝的中醫(yī)證候要素特征。同時，每一證候的對應癥狀與臨床實際比較吻合，如喜太息、胸悶、煩躁易怒、抑郁均能幫助診斷肝郁氣滯證，值得臨床證候規(guī)范化的進一步探索與應用。

目前隱結構模型仍有一定的局限性，數(shù)據(jù)條目不宜過多或過少，且建立模型時變量太多會導致分析過程緩慢。另外，分析的結果中可能也會出現(xiàn)個別癥狀在證候歸類上與中醫(yī)理論不一致等問題，導致該變量的詮釋困難，一定程度上影響了對隱結構模型可信度的評價。當前這些問題的解決，有賴于中醫(yī)從業(yè)者結合中醫(yī)理論和臨床專家的經(jīng)驗進行綜合考慮與判斷數(shù)據(jù)特征的中醫(yī)臨床意義。同時，更新的統(tǒng)計分析技術及相關模型的探索運用，也是未來的研究方向之一。