賈皇超， 許前磊,， 金艷濤， 李鵬宇， 姜 琦， 郭會(huì)軍△

(1.河南中醫(yī)藥大學(xué)，鄭州 450006；2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院, 鄭州 450008)

艾滋病在全世界流行形勢(shì)嚴(yán)峻且沒(méi)有能夠治愈的有效藥物[1]，艾滋病合并肺部感染是艾滋病最常見(jiàn)機(jī)會(huì)性感染之一，其主要臨床表現(xiàn)為艾滋病咳嗽[2]。且課題組既往研究發(fā)現(xiàn)，艾滋病常見(jiàn)癥狀中咳嗽的發(fā)生率較高[3]，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。近年來(lái)，運(yùn)用中醫(yī)藥治療艾滋病咳嗽已取得了顯著療效，課題組前期對(duì)1632例艾滋病患者的基本中醫(yī)證候因子進(jìn)行分析，確定艾滋病咳嗽中醫(yī)證型多以風(fēng)寒襲肺證和痰熱壅肺證為主[4]，并已形成相應(yīng)的中醫(yī)診療方案，但尚未進(jìn)行驗(yàn)證[5]。本研究采用隨機(jī)、對(duì)照、雙盲的研究方法，驗(yàn)證艾滋病咳嗽中醫(yī)診療方案的臨床有效性及安全性。本研究通過(guò)河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批準(zhǔn)號(hào)2018HL-047-02)。

1 臨床資料

1.1 病例來(lái)源

選取 2018 年 8 月至 2019 年4月河南省尉氏縣中醫(yī)院艾滋病門(mén)診接診的艾滋病咳嗽風(fēng)寒襲肺證患者和痰熱壅肺證患者各128例共256例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《艾滋病診療指南(2021版)》[6]流行病學(xué)史，結(jié)合HIV抗體陽(yáng)性即可診斷為HIV感染者，如患者有咳嗽癥狀即可診斷為艾滋病咳嗽。艾滋病咳嗽中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。風(fēng)寒襲肺證的主癥舌脈有咳嗽、痰白、痰清稀、惡寒、舌苔薄白、脈浮或浮緊，次癥有鼻塞、流清涕、咽癢、發(fā)熱、無(wú)汗、肢體酸痛。痰熱壅肺證的主癥舌脈有咳嗽、痰黃、痰黏稠、舌質(zhì)紅、舌苔黃膩、脈滑或滑數(shù)，次癥有痰多、咯痰不爽、口渴、胸悶、發(fā)熱、大便秘結(jié)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

符合艾滋病咳嗽診斷標(biāo)準(zhǔn)；符合艾滋病咳嗽中醫(yī)證型診斷標(biāo)準(zhǔn)者；年齡18～65歲，男女均可；自愿參加本研究并簽署知情同意書(shū)，按時(shí)隨訪。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

合并肺部其他嚴(yán)重原發(fā)性疾??；存在智力或語(yǔ)言障礙，不能充分理解試驗(yàn)內(nèi)容或給予良好合作的患者；妊娠期及哺乳期婦女或者準(zhǔn)備妊娠婦女；合并有嚴(yán)重心血管、肝腎及造血系統(tǒng)等原發(fā)疾病者，精神病患者。

1.5 剔除標(biāo)準(zhǔn)

入選后無(wú)任何實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)者；入選后沒(méi)用使用試驗(yàn)藥物者。

1.6 脫落標(biāo)準(zhǔn)

經(jīng)研究者判定，因不良事件或異常的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)值無(wú)法繼續(xù)試驗(yàn)；違背方案(受試者不能遵守方案的要求；不能遵循用藥的要求，即服藥依從性小于80%或者大于120%)；受試者自愿退出試驗(yàn)；受試者在試驗(yàn)過(guò)程中懷孕；需要使用本試驗(yàn)禁忌的藥物；受試者有權(quán)在任何時(shí)候退出試驗(yàn)而不需要任何理由。

1.7 受試者退出試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)

治療過(guò)程中并發(fā)其他疾病或者癥狀?lèi)夯仨毑扇【o急措施者；觀察對(duì)象失訪或退出；發(fā)生嚴(yán)重不良事件。

1.8 樣本量估算

按照2樣本均數(shù)比較的樣本估算公式，檢驗(yàn)效能1-β=0.9，α=0.05的檢驗(yàn)水準(zhǔn)。經(jīng)公式：n=2×[(Zα+Zβ)×σ/δ]2。計(jì)算所得每組所需樣本量為n=56，加上樣本脫落率15%，最終每個(gè)證型治療組和對(duì)照組需樣本量為128例，2個(gè)證型共256例。

2 方法

依照本方案設(shè)計(jì)，將風(fēng)寒襲肺證組和痰熱壅肺證組各128例艾滋病咳嗽者按照1∶1的比例隨機(jī)分為治療組64例和對(duì)照組64例。藥物由江陰天江藥業(yè)有限公司進(jìn)行藥物設(shè)盲(編號(hào)1-128)。

2.1 治療方法

治療組和對(duì)照組在試驗(yàn)過(guò)程中不能使用治療咳嗽的中成藥及免疫提高劑；2組均采用復(fù)方甘草片(神威藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H13022025)和咳必清片(丹東醫(yī)創(chuàng)藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H21022140)作為基礎(chǔ)治療，用法用量參照說(shuō)明書(shū)。

2.1.1 治療組方案 ①風(fēng)寒襲肺證：參蘇飲加減顆粒劑。藥物組成：黨參15 g，紫蘇葉12 g，苦杏仁10 g，桔梗12 g，前胡12 g，姜半夏12 g，茯苓10 g，陳皮10 g，枳殼10 g，葛根15 g，炙甘草10 g，生姜10 g，大棗3枚(江陰天江藥業(yè)有限公司提供)。

②痰熱壅肺證：千金葦莖湯合麻杏石甘湯加減顆粒劑。藥物組成：蘆根30 g，冬瓜子30 g，麻黃10 g，苦杏仁10 g，石膏30 g，桑白皮15 g，桔梗12 g，前胡12 g，魚(yú)腥草30 g，川貝母12 g，款冬花12 g，黃芩10 g，紫蘇子10 g，甘草10 g(江陰天江藥業(yè)有限公司提供)，每日2次，早晚各2袋，溫開(kāi)水沖服。

2.1.2 對(duì)照組方案 模擬劑由淀粉、調(diào)味素組成(江陰天江藥業(yè)有限公司提供)。由與本次臨床試驗(yàn)無(wú)關(guān)的工作人員統(tǒng)一包裝，在外觀、色澤、單位劑量、氣味均與治療組顆粒劑相同，服用方法同治療組。

2.2 治療療程

觀察周期2周，1周為1個(gè)療程共2個(gè)療程。

2.3 觀察指標(biāo)

2.3.1 基線信息 包括人口學(xué)資料、年齡、性別、婚姻狀況、感染途徑、CD4+計(jì)數(shù)等。

2.3.2 療效性指標(biāo) 療效性指標(biāo)分別在治療前、治療7 d后、治療結(jié)束后分別觀測(cè)1次。

①中醫(yī)證候積分：根據(jù)《中藥新藥臨床研究治療原則》[8]標(biāo)準(zhǔn)，按無(wú)、輕度、中度、重度評(píng)價(jià)患者的咳嗽、咯痰、喉中痰鳴、胸痛、發(fā)熱、胸悶、氣短、氣喘等分別計(jì)分0 分、1 分、2 分、4 分，最后計(jì)算總積分，在治療前及療程結(jié)束后評(píng)定。中醫(yī)證候積分療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》：臨床痊愈：中醫(yī)臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少≥95%；顯效：中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%；有效：中醫(yī)臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，證候積分減少≥30%；無(wú)效：中醫(yī)臨床癥狀、體征均無(wú)明顯好轉(zhuǎn)甚或加重，證候積分減少<30%。計(jì)算公式(尼莫地平法)：[(治療前積分-治療后積分)/治療前積分]×100%。

②24 h咳嗽癥狀計(jì)分：由患者每天根據(jù)自己前24 h的咳嗽癥狀，日間和夜間根據(jù)嚴(yán)重程度可分別計(jì)0、1、2、3、4、5 分，對(duì)照計(jì)分表進(jìn)行判斷及記錄：總分值=日間計(jì)分+夜間計(jì)分。24 h咳嗽癥狀計(jì)分療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》：臨床痊愈：癥狀體征基本消失，主癥積分為0；顯效：癥狀體征大多消失，主癥積分減少≥2/3；有效：癥狀體征減輕，主癥積分減少≥1/3但<2/3；無(wú)效：癥狀體征無(wú)明顯變化或加重，主癥積分減少<1/3(計(jì)算方式同上)。

③萊塞斯特咳嗽生命質(zhì)量問(wèn)卷(LCQ)：包括生理、心理及社會(huì)3個(gè)維度共19個(gè)項(xiàng)目，每項(xiàng)分值為1～7分，總分21分，分?jǐn)?shù)越高則代表患者的生命質(zhì)量越高。

2.3.3 安全性指標(biāo) 肝功能、腎功能，治療前、治療結(jié)束檢測(cè)；血、尿常規(guī)，治療前、治療結(jié)束后檢測(cè)；心電圖，治療前、治療結(jié)束后檢測(cè)。

2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的2樣本計(jì)量資料比較用t檢驗(yàn)，多樣本計(jì)量資料采用方差分析，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)，P<0. 05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 病例納入情況

本課題共納入符合艾滋病咳嗽的患者256例，符合風(fēng)寒襲肺證的患者128例，符合痰熱壅肺證的患者128例。將2組各128例艾滋病咳嗽者按照1∶1的比例隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組各64例。觀察過(guò)程風(fēng)寒襲肺證治療組脫落2例(其中1例服藥依從性差，1例因外出務(wù)工自愿退出試驗(yàn))，對(duì)照組脫落4例(其中2例因需要使用其他中成藥，2例因外出自愿退出試驗(yàn))；痰熱壅肺證治療組脫落3例(其中2例因外出自愿退出試驗(yàn)，1例因需要服用其他中成藥)，對(duì)照組脫落1例(服藥依從性差)。完成研究并納入統(tǒng)計(jì)分析病例共計(jì)246例，風(fēng)寒襲肺證治療組62例，對(duì)照組60例；痰熱壅肺證治療組61例，對(duì)照組63例。

3.2 艾滋病咳嗽風(fēng)寒襲肺證結(jié)果

3.2.1 風(fēng)寒襲肺證基線信息 2組所有特征比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見(jiàn)表1)。

3.2.2 風(fēng)寒襲肺證24 h咳嗽癥狀計(jì)分比較 風(fēng)寒襲肺證24 h咳嗽癥狀計(jì)分治療組好轉(zhuǎn)程度優(yōu)于對(duì)照組好轉(zhuǎn)(P<0.01)(見(jiàn)表2)。

3.2.3 風(fēng)寒襲肺證中醫(yī)證候積分比較 風(fēng)寒襲肺證中醫(yī)證候積分治療組好轉(zhuǎn)程度優(yōu)于對(duì)照組(P<0.01)(見(jiàn)表3)。

3.2.4 風(fēng)寒襲肺證療效評(píng)價(jià) 風(fēng)寒襲肺證經(jīng)過(guò)2周的24 h咳嗽計(jì)分療效觀察、中醫(yī)證候療效觀察治療組療效優(yōu)于對(duì)照組(P<0.01)(見(jiàn)表4、5)。

表2 風(fēng)寒襲肺證患者24 h咳嗽癥狀計(jì)分比較(分，

表3 風(fēng)寒襲肺證中醫(yī)主要癥狀比較(分，

表4 風(fēng)寒襲肺證24 h咳嗽計(jì)分療效評(píng)價(jià)比較[例(%)]

表5 風(fēng)寒襲肺證中醫(yī)證候療效評(píng)價(jià)比較[例(%)]

3.2.5 風(fēng)寒襲肺證萊賽斯特咳嗽生命質(zhì)量問(wèn)卷評(píng)分比較 風(fēng)寒襲肺證治療組在治療前后的生理區(qū)域、心理區(qū)域、社會(huì)區(qū)域及總分改善程度治療組優(yōu)于對(duì)照組(P<0.01)(見(jiàn)表6)。

表6 風(fēng)寒襲肺證組治療前后萊賽斯特咳嗽生命質(zhì)量問(wèn)卷評(píng)分比較(分，

3.2.6 風(fēng)寒襲肺證安全性指標(biāo) 此次試驗(yàn)風(fēng)寒襲肺證用藥前后血常規(guī)、肝腎功、尿常規(guī)、心電圖各項(xiàng)指標(biāo)相對(duì)穩(wěn)定(P>0.05)。

3.3 艾滋病咳嗽痰熱壅肺證結(jié)果

3.3.1 痰熱壅肺證基線信息 痰熱壅肺證治療組年齡大于對(duì)照組年齡，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；性別、婚姻狀況等其余以上特征2組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見(jiàn)表7)。

表7 痰熱壅肺證患者基線信息比較[例(%)]

3.3.2 痰熱壅肺證24 h咳嗽癥狀計(jì)分比較 痰熱壅肺證24 h咳嗽癥狀計(jì)分治療組好轉(zhuǎn)程度優(yōu)于對(duì)照組(P<0.01)(見(jiàn)表8)。

表8 痰熱壅肺證患者24 h咳嗽癥狀計(jì)分比較(分

3.3.3 痰熱壅肺證中醫(yī)證候積分比較 痰熱壅肺證中醫(yī)證候積分治療組好轉(zhuǎn)程度優(yōu)于對(duì)照組(P<0.01)(見(jiàn)表9)。

表9 痰熱壅肺證中醫(yī)主要癥狀比較(分，

3.3.4 痰熱壅肺證療效評(píng)價(jià) 痰熱壅肺證經(jīng)過(guò)2周24 h咳嗽積分療效觀察、中醫(yī)證候療效觀察治療組療效優(yōu)于對(duì)照組(P<0.01)(見(jiàn)表10、11)。

表10 痰熱壅肺證24 h咳嗽計(jì)分療效評(píng)價(jià)比較[例(%)]

表11 痰熱壅肺證中醫(yī)證候療效評(píng)價(jià)比較 [例(%)]

3.3.5 風(fēng)寒襲肺證萊賽斯特咳嗽生命質(zhì)量問(wèn)卷評(píng)分比較 風(fēng)寒襲肺證治療組在治療前后的生理區(qū)域、心理區(qū)域、社會(huì)區(qū)域及總分改善程度均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.01)(見(jiàn)表12)。

表12 痰熱壅肺證組前后萊賽斯特咳嗽生命質(zhì)量問(wèn)卷評(píng)分比較(分，

3.3.6 痰熱壅肺證安全性指標(biāo) 此次試驗(yàn)痰熱壅肺證用藥前后血常規(guī)、肝腎功、尿常規(guī)、心電圖各項(xiàng)指標(biāo)相對(duì)穩(wěn)定(P>0.05)。

4 討論

艾滋病咳嗽現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療的關(guān)鍵在于病因治療，可在詢問(wèn)病史及查體的基礎(chǔ)上進(jìn)行X線胸片、痰培養(yǎng)、肺功能等檢查查找致病原，針對(duì)致病原進(jìn)行治療，了解肺部情況，改善肺功能。但艾滋病咳嗽由于基礎(chǔ)病的存在，即使是相同病原體，其發(fā)病的嚴(yán)重程度、持續(xù)時(shí)間、肺部影像學(xué)和臨床表現(xiàn)因免疫抑制程度不同而表現(xiàn)各異，因此給臨床治療帶來(lái)較大難度[9]。對(duì)一些病因尚不明確的艾滋病咳嗽，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)無(wú)法實(shí)施對(duì)因治療，此時(shí)采用中醫(yī)藥整體觀念、辨證論治的治療方法可以有效改善患者癥狀，提高患者生存質(zhì)量[10]。

課題組對(duì)某地區(qū)282份病例記錄艾滋病咳嗽的癥狀和體征及相關(guān)信息進(jìn)行提取[11]，以及在國(guó)家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃(973計(jì)劃)中通過(guò)對(duì)比41例艾滋病咳嗽與非艾滋病咳嗽的癥狀體征后[12]發(fā)現(xiàn)，艾滋病咳嗽雖然臨床表現(xiàn)多樣且不夠典型，但多以干咳、咽癢、痰少而黏最為常見(jiàn)，且秋冬季多發(fā)，臨床常伴有神疲乏力、氣短、消瘦、納呆等一系列全身癥狀。

參蘇飲出自《太平惠民和劑局方》，其主治功效為治療虛人外感風(fēng)寒，對(duì)免疫力低下人群反復(fù)呼吸道感染療效確切[13，14]。課題組基于國(guó)家中醫(yī)藥管理局“中醫(yī)藥治療艾滋病試點(diǎn)項(xiàng)目”，將符合艾滋病咳嗽診斷標(biāo)準(zhǔn)患者進(jìn)行因子分析和證素分析后顯示，艾滋病咳嗽內(nèi)因以元?dú)馓澨摓橹鱗11]，故經(jīng)方案起草專(zhuān)家組討論，治療艾滋病咳嗽方案中風(fēng)寒襲肺證使用的參蘇飲加減顆粒劑去掉了原方中破氣的木香加了潤(rùn)肺止咳的杏仁。千金葦莖湯合麻杏石甘湯在治療痰熱壅肺證肺炎喘嗽等呼吸道疾病已經(jīng)有了較好的臨床療效[15-17]，艾滋病咳嗽痰熱壅肺證以實(shí)熱證為主，經(jīng)方案起草專(zhuān)家組討論，遵循急則治其標(biāo)緩則治其本的治療原則，先以清熱化痰降氣為主，故在原方基礎(chǔ)上加入清熱解毒的魚(yú)腥草、黃芩，清熱化痰平喘的貝母、冬花、桑白皮，利咽的桔梗，并加入降氣的蘇子、前胡與原方中的麻黃共同恢復(fù)肺的宣發(fā)肅降功能，艾滋病咳嗽痰熱壅肺證又有艾滋病元?dú)馓澨摰奶攸c(diǎn)，故去原方中易傷元?dú)獾钠起鏊幪胰?，加入淡滲利濕藥使邪有所出，但量不可過(guò)大而傷陽(yáng)，故保留冬瓜仁而去薏苡仁，最終篩選出適合艾滋病咳嗽痰熱壅肺證的千金葦莖湯合麻杏石甘湯加減顆粒劑。

課題組在前期研究基礎(chǔ)上，通過(guò)256例艾滋病咳嗽患者對(duì)艾滋病咳嗽診療方案進(jìn)行隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，驗(yàn)證了參蘇飲加減顆粒劑治療艾滋病咳嗽(風(fēng)寒襲肺證)和千金葦莖湯合麻杏石甘湯加減治療艾滋病咳嗽(痰熱壅肺證)的有效性，在24 h咳嗽積分、中醫(yī)證候療效評(píng)價(jià)及萊賽斯特咳嗽生命質(zhì)量問(wèn)卷方面治療組療效均優(yōu)于對(duì)照組。我們采用萊賽斯特咳嗽生命質(zhì)量問(wèn)卷量表對(duì)患者的治療進(jìn)行輔助評(píng)價(jià)，LCQ用于慢性咳嗽患者的生活質(zhì)量調(diào)查，較好地反映了慢性咳嗽對(duì)患者心理、工作、生活各方面的影響。LCQ已被證實(shí)，能有效評(píng)估慢性咳嗽、急性上呼吸道感染后咳嗽、急性咳嗽以及慢性阻塞性肺病[18]。研究結(jié)果證實(shí)，參蘇飲加減治療艾滋病咳嗽風(fēng)寒襲肺證、千金葦莖湯合麻杏石甘湯加減治療艾滋病咳嗽痰熱壅肺證有效，且經(jīng)過(guò)血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功證實(shí)了該方案的安全性，艾滋病咳嗽診療方案可廣泛用于臨床，今后尚需進(jìn)一步探索其內(nèi)在作用機(jī)制。