肖 勇 閔曉俊，2△ 馮心苑 李 曉 許惠越

1湖北中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床學(xué)院，武漢 4300612湖北中醫(yī)藥大學(xué)附屬湖北省中醫(yī)院甲狀腺疾病診療中心，武漢 430061

不寐系中醫(yī)病名，是以經(jīng)常不能獲得正常睡眠為特征的病證，主要表現(xiàn)為睡眠時(shí)間、深度的不足，輕者入睡困難，或寐而不酣、時(shí)寐時(shí)醒，或醒后不能再入睡，甚則徹夜不寐；常常影響人們正常的生活、工作和學(xué)習(xí)[1]。隨著生活壓力的增大，不寐患者逐年增多。對(duì)于本病，西醫(yī)常予以苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥治療，此類藥物不良反應(yīng)多，且具有成癮性及戒斷效應(yīng)，部分患者對(duì)之依從性差。中醫(yī)藥治療不寐多從總體辨證施治，有獨(dú)特的療效[2]；且不良反應(yīng)小，能減少西藥的用量，甚至代替部分鎮(zhèn)靜催眠藥，比單用西藥療效顯著[3]。

梅國(guó)強(qiáng)教授是湖北中醫(yī)藥大學(xué)教授、博士生導(dǎo)師、知名傷寒學(xué)家、全國(guó)第三批名老中醫(yī)專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)繼承工作指導(dǎo)老師，擅用傷寒及溫病方藥治療內(nèi)科雜病，對(duì)不寐的診治有自己獨(dú)到的經(jīng)驗(yàn)，且臨床效果突出。為更好地繼承與發(fā)展梅教授的臨床經(jīng)驗(yàn)及學(xué)術(shù)思想，本研究對(duì)梅國(guó)強(qiáng)教授治療不寐的病案進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，對(duì)其用藥特點(diǎn)、組方規(guī)律及治則治法等進(jìn)行探析，以期為不寐的臨床診治提供參考。

1 資料與方法

1.1 醫(yī)案來(lái)源

選取2018年1月—2021年8月在湖北省中醫(yī)院門診就診的不寐患者106例。其中單次就診患者35人，復(fù)診患者71人，累積就診次數(shù)178例次。男性患者33例，女性患者73例，平均年齡(48±12)歲。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合失眠的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，參照《CCMD-3中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》，睡眠時(shí)間<5 h，晨醒過(guò)早，入睡困難，時(shí)常覺(jué)醒；②符合不寐的中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》不寐病相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，入睡困難，或睡后易醒，醒后難寐，甚則徹夜不寐；兼有頭昏、頭痛、心悸、健忘、多夢(mèng)等癥。

排除標(biāo)準(zhǔn)：尚未得到有效控制的軀體疾病伴發(fā)的非原發(fā)性失眠；由外界環(huán)境干擾或全身性疾病所致的不寐；精神藥物濫用或酗酒；合并雙相情感障礙、抑郁或焦慮等精神類疾?。唤?jīng)影像學(xué)檢查存在顱內(nèi)器質(zhì)性病變。

1.3 數(shù)據(jù)規(guī)范化處理

將篩選出的醫(yī)案錄入中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)藥信息研究所研發(fā)的古今醫(yī)案云(V2.2.2)平臺(tái)，由雙人審核數(shù)據(jù)，構(gòu)建數(shù)據(jù)庫(kù)并保存。利用系統(tǒng)自動(dòng)生成的中醫(yī)藥術(shù)語(yǔ)詞典進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理。

1.4 數(shù)據(jù)分析方法

利用古今醫(yī)案云(V2.2.2)平臺(tái)的數(shù)據(jù)挖掘功能得出常用中藥的頻次、性味、歸經(jīng)、功效等分析結(jié)果；對(duì)使用頻次>50次的藥物以及頻次>10次藥物進(jìn)行聚類分析，運(yùn)用Origin 2020軟件進(jìn)行分析及作圖；將方劑中的中藥導(dǎo)入IBM SPSS Modeler 18.0軟件，取支持度≥55%，置信度≥90%，通過(guò)支持度高低排序，分別篩選出高頻藥物的二階、三階、四階藥物關(guān)聯(lián)結(jié)果，獲取使用頻率最高的藥對(duì)組合；將處方導(dǎo)入古今醫(yī)案云平臺(tái)，使用軟件分析模塊中的“復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析”功能，設(shè)置“邊權(quán)重>100”，得出核心藥物組合。整個(gè)過(guò)程中由2名研究人員進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，以保證數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。

2 結(jié)果

2.1 高頻使用中藥頻次分析

共納入處方178首，涉及187味中藥，應(yīng)用頻次≥40的中藥共23味，排在前10位的分別是法半夏、酸棗仁、川芎、茯苓、當(dāng)歸、枳實(shí)、郁金、黃芩、柴胡、陳皮。見(jiàn)表1。

表1 高頻中藥分布表(前20位)

2.2 藥物的四氣、五味、歸經(jīng)分析

對(duì)187味藥物的四氣、五味、歸經(jīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，其中藥性以溫性最多，其次為寒、平、微寒，見(jiàn)圖1。藥味以辛味、苦味最多，其次為甘味、酸味、咸味等，見(jiàn)圖2。藥物歸經(jīng)以肝、脾、心、肺、腎、胃、膽經(jīng)為主，見(jiàn)圖3。

圖1 中藥藥性雷達(dá)圖

圖2 中藥藥味雷達(dá)圖

圖3 中藥歸經(jīng)雷達(dá)圖

2.3 藥物功效分析

對(duì)187味中藥進(jìn)行功效分析，常用中藥功效為燥濕化痰、瀉火解毒、清熱燥濕、潤(rùn)腸通便等，前10種高頻藥物功效見(jiàn)圖4。

圖4 中藥功效分類柱狀圖

2.4 聚類分析

用藥頻次>50的藥物聚類分析得到5個(gè)主要聚類方，其中類1方：柴胡、黃芩、法半夏、當(dāng)歸、川芎、蘇木、蜇蟲(chóng)；類2方：陳皮、茯苓、枳實(shí)、石菖蒲、遠(yuǎn)志、郁金；類3方：酸棗仁、炒梔子、淡豆豉；類4方：煅龍骨、煅牡蠣、柏子仁；類5方：黃連、吳茱萸、海螵蛸、延胡索；見(jiàn)圖5。

圖5 用藥頻次>50的藥物聚類分析

將梅師治療不寐用藥頻次>10的藥物再進(jìn)行聚類分析，發(fā)現(xiàn)新的聚類方：主要聚類方中前3方仍是梅師常用獨(dú)立聚類方，另外針對(duì)不同病機(jī)又可參見(jiàn)不同藥組相互加減而形成新聚類方，如在上聚類方4中加墨旱蓮、女貞子、合歡花、首烏藤、丹參、赤芍、生地黃、牡丹皮、白芍、地骨皮等；在上聚類方5中加全瓜蔞、五靈脂、蒲黃、川楝子、姜黃、橘核、劉寄奴、徐長(zhǎng)卿、黃芪、紅景天等；以及全新聚類方：土茯苓、土貝母、土大黃、土牛膝、萆薢、烏藥、蒼術(shù)、金剛藤、半枝蓮、白花蛇舌草、浙貝母、桔梗、砂仁、木香；見(jiàn)圖6。

圖6 用藥頻次>10的藥物聚類分析

2.5 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

高頻藥物二階關(guān)聯(lián)規(guī)則分析支持度最高的為法半夏-酸棗仁(支持度82.02%)，支持度前20的二階關(guān)聯(lián)分析結(jié)果見(jiàn)表2。三階關(guān)聯(lián)藥物支持度最高的是法半夏-當(dāng)歸-川芎(支持度75.84%)，支持度前20的三階關(guān)聯(lián)分析結(jié)果見(jiàn)表3。四階關(guān)聯(lián)藥物支持度最高的是茯苓-郁金-枳實(shí)-法半夏(支持度59.55%)，支持度前20的四階關(guān)聯(lián)分析結(jié)果見(jiàn)表4。

表2 支持度前20的二階關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果

表3 支持度前20的三階關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果

表4 支持度前20的四階關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果

2.6 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析

復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析得到核心藥物按節(jié)點(diǎn)數(shù)大小依次為：法半夏、酸棗仁、川芎、當(dāng)歸、茯苓、郁金、枳實(shí)、陳皮、炒梔子、石菖蒲、遠(yuǎn)志、煅牡蠣、煅龍骨、土鱉蟲(chóng)、蘇木、黃連、黃芩、淡豆豉、澤瀉、柴胡等。見(jiàn)圖7。

圖7 處方復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析(邊權(quán)重>100)

3 討論

不寐是以不易入睡或睡眠短淺、易醒，甚至數(shù)夜不能入睡為主要表現(xiàn)的疾病?！安幻隆币辉~最早見(jiàn)于《難經(jīng)·四十六難》，曰：“老人臥而不寐，少壯寐而不寤者，何也……老人氣血衰、肌肉不滑，榮衛(wèi)之道澀，故晝?nèi)詹坏镁?，夜不得寐也?！盵4]歷代醫(yī)家關(guān)于本病的稱謂有“不得臥”“臥不安”“目不瞑”等，至張景岳方將“不寐”獨(dú)立成卷[5]。隨著中醫(yī)學(xué)的發(fā)展，對(duì)不寐病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)也逐漸完善，形成了營(yíng)衛(wèi)失調(diào)、陰陽(yáng)失交、五臟藏神、他邪所生、情志致病等學(xué)說(shuō)[6]，認(rèn)為其病機(jī)變化總屬陽(yáng)盛陰衰，陰陽(yáng)失交。臨床上常虛實(shí)分治，虛者多見(jiàn)心脾兩虛、心腎不交、心膽氣虛、心肝血虛等；實(shí)者多見(jiàn)肝火擾心、痰熱擾心等。

梅師認(rèn)為，睡眠與現(xiàn)代生活習(xí)慣密切相關(guān)。隨著生活條件的改善，痰濁內(nèi)阻三焦，致少陽(yáng)樞機(jī)不利之不寐較為多見(jiàn)，治療上多采用燥濕利濕化痰、和解少陽(yáng)樞機(jī)、安神助眠之法，最常以柴胡溫膽湯加減[7]，常用藥物為柴胡、黃芩、法半夏、陳皮、茯苓、枳實(shí)，配安神之酸棗仁，合酸棗仁湯之義。若病程長(zhǎng)而夾瘀血者則配伍活血之藥，如當(dāng)歸、川芎、蘇木、蟄蟲(chóng)之類。從表1用藥頻次分析可以看出，法半夏、酸棗仁、川芎、茯苓、當(dāng)歸、枳實(shí)、郁金、黃芩、柴胡、陳皮等是梅師治療不寐最常用藥物，也從側(cè)面體現(xiàn)梅師認(rèn)為痰濁內(nèi)阻三焦、少陽(yáng)樞機(jī)不利是不寐最常見(jiàn)的病機(jī)，當(dāng)燥濕化痰與和解少陽(yáng)樞機(jī)同用。

從圖1藥性雷達(dá)圖來(lái)看，溫性與寒性藥物居于前2位，體現(xiàn)出梅師寒溫同用的治療法則。梅師認(rèn)為痰濁阻于三焦、少陽(yáng)樞機(jī)不利之不寐雖以痰濁為本，但也必有痰濁郁而化熱之痰熱擾心之實(shí)，因此應(yīng)當(dāng)寒溫同用，寒以清熱、溫以化痰。從圖2藥味雷達(dá)圖來(lái)看，辛味與苦味藥物居于前2位，其中辛能行氣、苦能燥濕。從圖3歸經(jīng)雷達(dá)圖來(lái)看，肝經(jīng)、脾經(jīng)為常用藥物主要?dú)w經(jīng)，體現(xiàn)了梅師治療不寐主以肝膽、重視脾胃的治療原則。他認(rèn)為脾為生痰之源，痰濕阻于三焦，影響少陽(yáng)樞機(jī)而致不寐，若僅和解少陽(yáng)樞機(jī)則難解其本，因此當(dāng)肝脾同調(diào)。

系統(tǒng)聚類結(jié)果顯示，其中聚類方1：柴胡、黃芩、法半夏、當(dāng)歸、川芎、蘇木、蜇蟲(chóng)，為小柴胡湯合兩組活血藥對(duì)加減。小柴胡湯為少陽(yáng)病主方，具有和解少陽(yáng)樞機(jī)、通達(dá)三焦之功效，梅教授認(rèn)為此方寒熱并用，升降協(xié)調(diào)，為調(diào)暢氣機(jī)、燮理陰陽(yáng)、通達(dá)上下、宣通內(nèi)外之妙方[8]，因此在治療少陽(yáng)樞機(jī)不利致陰陽(yáng)失交之不寐亦尤為合適，常以此方加減。對(duì)于慢性、頑固性失眠，病程較長(zhǎng)者，或久治不效，或長(zhǎng)時(shí)間依賴安眠藥助眠者，多見(jiàn)樞機(jī)不利、血瘀氣滯，此時(shí)則要兼以行氣活血，常配伍當(dāng)歸和川芎、蘇木和蟄蟲(chóng)兩組藥對(duì)；若有頭痛或久病入絡(luò)者，則加全蝎、蜈蚣等增強(qiáng)活血通絡(luò)功效。

聚類方2：陳皮、茯苓、枳實(shí)、郁金、石菖蒲、遠(yuǎn)志，其中陳皮、茯苓、枳實(shí)為溫膽湯之組成；石菖蒲、遠(yuǎn)志化痰祛濕利竅，郁金清心解郁、活血調(diào)經(jīng)，是治療痰濕內(nèi)阻、蒙蔽腦竅常用中藥。梅教授認(rèn)為現(xiàn)代人不寐病中痰濁內(nèi)阻較為多見(jiàn)，因現(xiàn)代人生活壓力較大，多有氣滯不遂，又多食肥甘，氣運(yùn)不足，則痰濕內(nèi)生；痰濕生于脾胃、礙于肝膽、流于三焦，導(dǎo)致肝膽樞機(jī)不利，膽郁痰擾而致失眠。溫膽湯中半夏燥濕化痰降逆，陳皮理氣化痰和胃，枳實(shí)降氣化痰除痞，茯苓健脾滲濕杜痰濕之源；此方辛開(kāi)苦降、清熱化痰利濕、和胃利膽、通利三焦，為治療痰濕阻遏、樞機(jī)不利之要方，對(duì)于痰濕內(nèi)阻、肝膽樞機(jī)不利致陰陽(yáng)失交之失眠亦為合適。在使用此方時(shí)，多加石菖蒲、遠(yuǎn)志、郁金增強(qiáng)化痰祛濕、利竅醒神之功。若兼少陽(yáng)樞機(jī)不利者，則合小柴胡湯加強(qiáng)和解少陽(yáng)之功。若濕遏熱郁、熱象較重者加青蒿、碧玉散，寓蒿芩清膽湯之意。

聚類方3：酸棗仁、炒梔子、淡豆豉。酸棗仁為梅教授常用的安神藥，對(duì)于伴有心煩、心中懊惱者常配伍炒梔子、淡豆豉等加減使用。酸棗仁為治療不寐病常用的要藥，并且有劑量依賴效應(yīng)；仝小林教授認(rèn)為酸棗仁量宏力專并無(wú)不良反應(yīng)，用量可達(dá)到120 g～180 g，為治療不寐之特效藥[9]。梅教授認(rèn)為雖然酸棗仁治療失眠效果較佳，但患者在長(zhǎng)時(shí)間大劑量使用后會(huì)出現(xiàn)劑量耐受，從而導(dǎo)致失眠反彈現(xiàn)象，因此梅教授在治療不寐病時(shí)常使用酸棗仁劑量為50 g，必要時(shí)可增加劑量或配伍加減，不盲目大劑量、長(zhǎng)時(shí)間使用。

聚類方4：煅龍骨、煅牡蠣、柏子仁。此3味藥為梅教授常用的安神藥，常作為治療不寐的重要藥對(duì)配伍使用，以增強(qiáng)安神的效果。

聚類方5：黃連、吳茱萸、海螵蛸、延胡索。黃連、吳茱萸為左金丸組成，可瀉火、疏肝、和胃，針對(duì)“胃不和則臥不安”者或不寐兼胃腸不適者多有使用；對(duì)腹痛吐酸者加海螵蛸增加制酸止痛之功，對(duì)腹脹腹痛者加延胡索以行氣止痛；為治療“胃不和”之不寐的治本之方。

對(duì)使用頻次>10的藥物聚類分析可以進(jìn)一步顯示梅師治療不寐遣方用藥時(shí)的加減規(guī)律，結(jié)果顯示，主要5個(gè)聚類方中前3方為梅師常用獨(dú)立聚類方，另外針對(duì)不同病機(jī)常增加不同藥組配合使用。如針對(duì)失眠較久有肝腎陰虛者加墨旱蓮-女貞子補(bǔ)腎養(yǎng)肝；對(duì)失眠較重難以入睡者加柏子仁-合歡花-首烏藤增強(qiáng)助眠之效；血瘀血熱者加丹參-赤芍活血、生地黃-牡丹皮-白芍-地骨皮涼血清虛熱；痰熱阻于胸膈兼腹脹吞酸者加黃連-瓜蔞清胸膈之熱、吳茱萸-海螵蛸制酸和胃；血瘀日久或兼脅肋、偏頭部疼痛者加五靈脂-蒲黃、延胡索-川楝子-姜黃-橘核、劉寄奴-徐長(zhǎng)卿；氣虛者加黃芪-紅景天；若濕熱較重，流于他處者，則加四土湯之土大黃-土貝母-土牛膝-土茯苓、砂仁-木香等。

從關(guān)聯(lián)規(guī)則的結(jié)果來(lái)看，雖然挖掘得出二階、三階、四階藥物較多，但切不可與臨證割離看待。部分二階、三階藥物為梅師常用主方之組成藥物，雖然支持度較高，但不能以藥對(duì)或藥組看待，應(yīng)看到此藥物背后之核心處方。例如本次數(shù)據(jù)挖掘發(fā)現(xiàn)，支持度前20的各階藥組包含的藥物有：法半夏、川芎、柴胡、黃芩、茯苓、酸棗仁、蘇木、枳實(shí)、郁金、炒梔子、蟄蟲(chóng)，這些藥物在2階藥組中就全部包含，3階、4階藥組又重復(fù)出現(xiàn)，可以看出梅師治療不寐常以3階或4階藥組為主，以2階藥對(duì)配伍加減。筆者根據(jù)平素跟診所得，總結(jié)發(fā)現(xiàn)常用2階藥物中可為藥對(duì)的有當(dāng)歸-川芎、柴胡-黃芩、法半夏-黃芩、蘇木-蟄蟲(chóng)等，其中柴胡-黃芩為取小柴胡湯和解少陽(yáng)樞機(jī)之意，加法半夏則形成3階藥組柴胡-黃芩-法半夏，為小柴胡湯去滋補(bǔ)之人參之正方；當(dāng)歸-川芎養(yǎng)血行血，補(bǔ)而不滯又可滋養(yǎng)肝血，為梅師針對(duì)血虛血瘀常用藥對(duì)，其加酸棗仁即合酸棗仁湯之意，梅師選用酸棗仁湯時(shí)常以當(dāng)歸代知母，因其長(zhǎng)于養(yǎng)血以安神，另加炒梔子、淡豆豉以開(kāi)郁清熱；蘇木-蟄蟲(chóng)為活血化瘀常用藥對(duì)。常用3階藥物中主要藥組為柴胡-黃芩-法半夏、法半夏-陳皮-茯苓等，為小柴胡湯與溫膽湯的主要組成藥物，梅師在治不寐以少陽(yáng)樞機(jī)不利為主者則以小柴胡湯為主方，在治不寐以痰濁阻滯、肝膽樞機(jī)不利者則以溫膽湯加減，二者又可合用為柴胡溫膽湯治痰熱阻滯影響少陽(yáng)樞機(jī)者。常用4階藥物中主要藥組為茯苓-郁金-枳實(shí)-法半夏、法半夏-當(dāng)歸-川芎-酸棗仁、茯苓-枳實(shí)-酸棗仁-法半夏、陳皮-郁金-茯苓-法半夏等，皆為小柴胡湯、溫膽湯、酸棗仁湯的主要組成，見(jiàn)血瘀心煩者可加郁金行氣解郁、涼血破血。

復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析結(jié)果顯示，梅師治療不寐的核心處方為法半夏、酸棗仁、川芎、當(dāng)歸、茯苓、郁金、枳實(shí)、陳皮、炒梔子、石菖蒲、遠(yuǎn)志、煅牡蠣、煅龍骨、土鱉蟲(chóng)、蘇木、黃連、黃芩、淡豆豉、澤瀉、柴胡，核心處方藥物與上述使用頻次較多的藥物及聚類方包含的藥物基本一致，其中安神藥物有酸棗仁、煅龍骨、煅牡蠣、遠(yuǎn)志、石菖蒲、郁金等；其中酸棗仁、川芎、當(dāng)歸、枳實(shí)、茯苓為酸棗仁湯變方以養(yǎng)血安神；方中法半夏、陳皮、茯苓、枳實(shí)為溫膽湯組成以清熱燥濕化痰，加黃連、黃芩可加強(qiáng)清熱化痰功效以治痰熱擾心；法半夏、黃芩、柴胡又合小柴胡和解少陽(yáng)之意；梔子豉湯解郁除煩安神；蘇木、蟄蟲(chóng)活血化瘀；澤瀉可利水滲濕又可瀉腎之虛火，使全方補(bǔ)而不滯。

綜上所述，通過(guò)數(shù)據(jù)挖掘可以發(fā)現(xiàn)，梅師治療不寐常用藥物有法半夏、酸棗仁、川芎、當(dāng)歸、茯苓、郁金、枳實(shí)、陳皮、炒梔子、石菖蒲、遠(yuǎn)志、煅牡蠣、煅龍骨、蟄蟲(chóng)、蘇木、黃連、黃芩、淡豆豉、澤瀉、柴胡等，多以主方小柴胡湯、溫膽湯、酸棗仁湯、小陷胸湯、遠(yuǎn)志散、柴胡加龍骨牡蠣湯、梔子豉湯、左金丸等相互拆解加減。其治療不寐病以和解樞機(jī)為主，針對(duì)不同病機(jī)又各有側(cè)重，根據(jù)病位、病機(jī)、病性等不同，采用和解少陽(yáng)、肝膽、脾胃、心腎等樞機(jī)不利，同時(shí)兼燥濕化痰、清熱化痰、調(diào)理脾胃、交通心腎、養(yǎng)血除煩等不同治法。

本研究借助古今醫(yī)案云平臺(tái)及統(tǒng)計(jì)分析軟件整理挖掘出梅國(guó)強(qiáng)教授治療不寐的處方規(guī)律，為臨床治療本病提供借鑒。但本研究尚存在不完善之處，如未對(duì)舌脈、用藥劑量等信息進(jìn)行分析，在臨證時(shí)還需四診合參，辨證論治，方能藥到病除。