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        孕期慢性應(yīng)激通過(guò)胎盤GC 屏障致子代情緒損傷的機(jī)制

        2022-06-08 07:10:16劉紅婭馬淑琴陳小惠戚發(fā)秋付有娟關(guān)素珍
        關(guān)鍵詞:子鼠母鼠子代

        劉紅婭, 馬淑琴, 陳小惠, 戚發(fā)秋, 趙 楓, 付有娟, 關(guān)素珍

        (1.寧夏醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生與管理學(xué)院,銀川 750004; 2.寧夏環(huán)境因素與慢性病控制重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,銀川 750004;3.寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院,銀川 750004)

        隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展,兒童神經(jīng)精神性疾病,如焦慮癥、孤獨(dú)癥等受到社會(huì)的廣泛關(guān)注。越來(lái)越多的研究[1]表明,子代神經(jīng)精神類疾病的發(fā)病與母親孕期應(yīng)激刺激有極大的聯(lián)系。孕期長(zhǎng)期處于應(yīng)激狀態(tài)會(huì)引起胎兒暴露于過(guò)量糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid,GC)[2],主要為皮質(zhì)醇,通過(guò)胎盤進(jìn)入宮內(nèi),引起胎兒下丘腦-垂體-腎上腺(The hypothalamic pituitary adrenal,HPA)軸改變,導(dǎo)致子代情緒和認(rèn)知發(fā)育異常[3]。在正常妊娠中,胎兒的GC 暴露是由胎盤GC 屏障決定的,胎盤GC 屏障需要11β-羥基類固醇脫氫酶Ⅱ(11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 2,11β-HSD2)和P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)共同調(diào)節(jié),以保證適量卻不超量的GC。11β-HSD2 可將GC 從有活性狀態(tài)轉(zhuǎn)化為無(wú)活性狀態(tài)[4],P-gp 能逆濃度將GC轉(zhuǎn)運(yùn)到母體面[5],且GC 受體亞家族3C 組成員1(Nuclear Receptor Subfamily 3,Group C,Member 1,NR3C1)在HPA 軸功能紊亂過(guò)程中發(fā)揮著重要作用[6-7]。目前,孕期慢性應(yīng)激對(duì)胎盤GC 屏障的具體調(diào)節(jié)機(jī)制尚不清楚。本研究擬建立孕期慢性應(yīng)激大鼠模型,觀察子鼠情緒變化,通過(guò)檢測(cè)胎盤GC 屏障相關(guān)基因的表達(dá),探討GC 屏障與子代情緒之間的相關(guān)性。

        1 資料與方法

        1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

        選擇成年SPF 級(jí)未曾受孕的80~90 日齡SD雌性大鼠32 只,體質(zhì)量(200±20)g,隨機(jī)分為模型組和對(duì)照組,每組16 只。模型組為單籠飼養(yǎng),對(duì)照組4 只/籠飼養(yǎng)。90 日齡以上雄鼠24 只,體質(zhì)量(220±20)g,分為模型交配組16 只和對(duì)照交配組8 只,4 只/籠飼養(yǎng),雄鼠只為交配所用。均購(gòu)自寧夏醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心,許可證號(hào):SYXK(寧)2020-0001。本研究經(jīng)寧夏醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物倫理委員會(huì)批準(zhǔn),編號(hào)為IACUC-NYLAC-2020068。

        1.2 主要試劑和儀器

        131I 皮質(zhì)醇放射免疫試劑盒(北京北方生物技術(shù)研究所,中國(guó)),蔗糖(北京化學(xué)試劑,中國(guó)),β-actin 抗體(Santa,美國(guó)),11β-HSD2 一抗(Novus,美國(guó)),P-gp 一抗(abcam,美國(guó)),NR3C1 一抗(abcam,美國(guó)),山羊抗兔IgG 二抗(affnity,中國(guó))等;電泳儀(北京市六一儀器廠),Smart 3.0 小動(dòng)物行為學(xué)視頻記錄與分析系統(tǒng)(深圳市瑞沃德生命科技有限公司,中國(guó))。

        1.3 孕期慢性應(yīng)激模型建立

        1.3.1 模型建立方法 適應(yīng)性飼養(yǎng)7 d 后,選擇慢性不可預(yù)知溫和應(yīng)激(chronic unpredictable mild stress,CUMS)建立孕期CUMS 動(dòng)物模型[8]。根據(jù)實(shí)驗(yàn)室條件選擇應(yīng)激方式:(1)24 h 擁擠環(huán)境;(2)24 h 潮濕環(huán)境(濕度60%~70%);(3)5 min熱水游泳(45 ℃);(4)30 min 搖晃鼠籠;(5)行為束縛2 h;(6)5 min 冰水?。唬?)夾尾2 min(距尾根部1 cm 處)。利用隨機(jī)數(shù)字表法將7 種刺激方式隨機(jī)安排到28 d 內(nèi),每天1 種,應(yīng)激完成后放回原飼養(yǎng)籠中。

        在應(yīng)激周期第7 天,模型組雌鼠與模型交配組雄鼠(1∶1)進(jìn)行合籠交配,次日早晨檢查雌鼠陰栓(或陰道涂片),明確妊娠后,將雌雄鼠分離,模型組孕鼠繼續(xù)單籠飼養(yǎng),在合籠過(guò)程中,應(yīng)激照常進(jìn)行。對(duì)照組雌鼠與對(duì)照交配組雄鼠(2∶1)進(jìn)行合籠交配,確定妊娠后,雌雄分離,對(duì)照組孕鼠4 只/籠,在孕18 d 開(kāi)始單籠飼養(yǎng)。

        1.3.2 確認(rèn)模型成功與否 利用行為學(xué)變化及血漿皮質(zhì)酮來(lái)確認(rèn)孕期CUMS 大鼠模型的成功建立[9-10]。在應(yīng)激前1 d 和應(yīng)激第1、7、14、21、28天內(nèi)眥靜脈采血收集血漿,-80 ℃冰箱冷凍待測(cè)。同時(shí)期進(jìn)行曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)(open field test,OFT)、蔗糖偏好實(shí)驗(yàn)(sucrose preference test,SPT)測(cè)定母鼠的行為學(xué)。

        1.4 子鼠分組及樣品收集

        確認(rèn)懷孕的第18 天,每組各取8 只孕鼠進(jìn)行剖宮收集胎盤,-80 ℃冰箱冷凍保存。其余8只孕鼠分娩后獲得子鼠,所有子鼠于一周內(nèi)全部娩出,子鼠出生的當(dāng)天記為PND0(postnatal day 0,PND0),PND21 斷乳,每組按每籠的分娩只數(shù)及性別比例從不同窩別中隨機(jī)抽取16 只子鼠(雌雄各半),記為對(duì)照子鼠組和模型子鼠組,雌雄分籠,4 只/籠飼養(yǎng)。PND28 與PND42,記錄子鼠體質(zhì)量并內(nèi)眥靜脈采血收集血漿,-80 ℃冰箱冷凍待測(cè)。

        1.5 指標(biāo)測(cè)定和方法

        1.5.1 血漿皮質(zhì)酮測(cè)定 利用131I 皮質(zhì)醇放射免疫試劑盒測(cè)定血漿皮質(zhì)醇濃度,根據(jù)公式:C 皮質(zhì)酮=50 × C 皮質(zhì)醇,得到皮質(zhì)酮濃度。

        1.5.2 母鼠行為學(xué)測(cè)定 (1)OFT[11]:選擇OFT反映箱進(jìn)行實(shí)驗(yàn),呈立方體(100 cm×100 cm×50 cm),周壁為黑色,底部由25 等分的方塊組成。每只大鼠測(cè)定時(shí)間為5 min,水平運(yùn)動(dòng)得分以動(dòng)物經(jīng)過(guò)的底面塊數(shù)計(jì)數(shù),動(dòng)物3 爪以上跨入方格內(nèi)記為1 分;垂直運(yùn)動(dòng)得分以直立次數(shù)計(jì)數(shù),1 次記為1 分。并記錄清潔運(yùn)動(dòng)次數(shù)(大鼠做洗臉樣動(dòng)作)和糞便粒數(shù),每只大鼠開(kāi)始前徹底清潔敞箱。(2)SPT[12]:分為適應(yīng)訓(xùn)練部分和測(cè)試部分。首先訓(xùn)練大鼠適應(yīng)含糖飲水,每籠放置2 個(gè)裝有1%蔗糖水的水瓶自由飲水24 h,第2 天將其中的一瓶換成純水,適應(yīng)結(jié)束后,禁食禁水24 h,次日給予1 瓶1%蔗糖水,1 瓶純水,自由飲水1 h后稱重。其余時(shí)間給予正常飲食。1%蔗糖偏愛(ài)百分比=蔗糖水消耗/總液體消耗×100%。

        1.5.3 子鼠行為學(xué)測(cè)定 在PND42 開(kāi)始,進(jìn)行子鼠行為學(xué)的測(cè)定,OFT 和SPT 具體方法同母鼠行為學(xué)測(cè)定,連續(xù)測(cè)量3 d,取平均值。在PND45時(shí),開(kāi)始懸尾實(shí)驗(yàn)(tail suspension test,TST)[13],具體操作:將大鼠呈倒懸狀態(tài)固定在TST 箱上(距子鼠尾尖約5 cm),確保子鼠頭部距臺(tái)面約為20 cm。主要指標(biāo)為6 min 內(nèi)的“靜止”時(shí)間,表現(xiàn)出“失望”狀態(tài),并追蹤子鼠的掙扎軌跡。連續(xù)測(cè)定3 d,取平均值。

        1.5.4 胎盤GC 屏障相關(guān)蛋白11β-HSD2、NR3C1、P-gp 表達(dá)的測(cè)定 Western blot 測(cè)定胎盤GC 屏障相關(guān)蛋白11β-HSD2、NR3C1、P-gp 的含量,每100 mg 待測(cè)胎盤組織中加入0.8 mL RIPA Lysis Buffer 制備成勻漿后,離心,取上清,采用BCA 法進(jìn)行蛋白定量。上樣緩沖液與樣品按5∶1 體積比例進(jìn)行混合,上樣蛋白50 μg,進(jìn)行凝膠蛋白電泳,采用濕轉(zhuǎn)法將凝膠轉(zhuǎn)移至0.45 μm 的PVDF膜,封閉1 h,加入一抗,4 ℃過(guò)夜,回收一抗,加入二抗,顯色后以目的蛋白11β-HSD2、P-gp、NR3C1 與β-actin 蛋白的光密度(OD)的比值表示目的蛋白的相對(duì)表達(dá)量。

        1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

        采用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,組間比較采用t 檢驗(yàn);母鼠相關(guān)數(shù)據(jù)的比較采用重復(fù)測(cè)量的方差分析;相關(guān)性分析采用Pearson 相關(guān)分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05,雙側(cè)檢驗(yàn)。

        2 結(jié)果

        2.1 孕期慢性應(yīng)激致母鼠血漿皮質(zhì)酮水平增高

        經(jīng)重復(fù)測(cè)量方差分析,慢性應(yīng)激對(duì)母鼠皮質(zhì)酮水平有影響(F=41.399,P<0.05),模型組皮質(zhì)酮水平隨應(yīng)激時(shí)間的變化而變化(F=4.440,P<0.001),分組與時(shí)間點(diǎn)的交互作用差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=1.134,P>0.05)。同一時(shí)間點(diǎn)兩組比較發(fā)現(xiàn),模型組血漿皮質(zhì)酮濃度在應(yīng)激第14、21、28天均高于對(duì)照組(t14=2.412,P <0.05;t21=2.822,P<0.05;t28=2.956,P<0.05)。表明模型組母鼠在孕期處于應(yīng)激狀態(tài),見(jiàn)表1。

        表1 應(yīng)激對(duì)母鼠血漿皮質(zhì)酮濃度的影響(±s,ng·mL-1)

        表1 應(yīng)激對(duì)母鼠血漿皮質(zhì)酮濃度的影響(±s,ng·mL-1)

        *P<0.05。

        組別n應(yīng)激前1 d應(yīng)激第1 天應(yīng)激第7 天應(yīng)激第14 天應(yīng)激第21 天應(yīng)激第28 天對(duì)照組8325.74±12.57368.31±59.20227.45±127.60285.63±81.64341.78±48.40320.43±84.76模型組8367.99±52.66388.09±77.40320.86±86.86394.02±97.41* 444.12±90.43* 463.71±107.76*?

        2.2 孕期慢性應(yīng)激致母鼠行為學(xué)改變

        SPT 結(jié)果經(jīng)重復(fù)測(cè)量方差分析,組間比較發(fā)現(xiàn),模型組1%蔗糖偏愛(ài)百分比與對(duì)照組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間=15.053,P<0.05;F組內(nèi)=1.547,P>0.05;F交叉=2.224,P>0.05),同一時(shí)間點(diǎn)兩兩比較發(fā)現(xiàn),模型組1%蔗糖偏愛(ài)百分比在應(yīng)激第 14、21 天均低于對(duì)照組(t14=-3.922,P<0.05;t21=-2.870;P<0.05),見(jiàn)圖1。模型組蔗糖消耗量與對(duì)照組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間=2.345,P<0.05;F組內(nèi)=72.802,P<0.05;F交叉=3.669,P<0.05),進(jìn)一步兩兩比較發(fā)現(xiàn):在應(yīng)激14 d 模型組蔗糖水消耗量、液體總消耗量均低于對(duì)照子鼠組(t14蔗糖消耗量=-4.025,P<0.05;t14液體總消耗量=-2.484,P<0.05)。

        OFT 結(jié)果經(jīng)重復(fù)測(cè)量方差分析,組間比較發(fā)現(xiàn),模型組水平運(yùn)動(dòng)得分與對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間=4.368,P<0.05;F組內(nèi)=4.384,P<0.05;F交叉=4.824,P>0.05),模型組垂直運(yùn)動(dòng)得分與對(duì)照組存在差異(F組間=4.215,P<0.05;F組內(nèi)=5.649,P<0.05;F交叉=1.638,P>0.05),進(jìn)一步兩兩比較發(fā)現(xiàn),在應(yīng)激第7、21、28 天模型組水平得分均低于對(duì)照組(t7=-4.018,P<0.05;t21=-0,664,P<0.05;t28=-2.444,P<0.05),在應(yīng)激第21 天模型組垂直運(yùn)動(dòng)得分低于對(duì)照組(t21=-2.447,P<0.05),見(jiàn)圖1。

        圖1 孕期慢性應(yīng)激致母鼠行為學(xué)改變

        2.3 孕期慢性應(yīng)激對(duì)子代的影響

        2.3.1 孕期慢性應(yīng)激致子代體質(zhì)量降低 與對(duì)照子鼠組相比,模型子鼠組PND28、PND42 體質(zhì)量均低于對(duì)照子鼠組(P 均<0.05),見(jiàn)表2。

        2.3.2 孕期慢性應(yīng)激致子代血漿皮質(zhì)酮濃度升高 模型子鼠組的血漿皮質(zhì)酮濃度與對(duì)照子鼠組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),在PND28 和PND42時(shí),模型子鼠組的血漿皮質(zhì)酮水平均高于對(duì)照子鼠組(P 均<0.05),見(jiàn)表2。

        表2 孕期慢性應(yīng)激對(duì)子代體質(zhì)量和血漿皮質(zhì)酮的影響(±s)

        表2 孕期慢性應(yīng)激對(duì)子代體質(zhì)量和血漿皮質(zhì)酮的影響(±s)

        組別n體質(zhì)量/g血漿皮質(zhì)酮/(ng·mL-1)PND28PND42PND28PND42對(duì)照子鼠組1697.29±26.87195.23±25.84413.91±53.86277.53±91.12模型子鼠組1675.69±19.26175.59±19.45504.11±132.72415.30±150.47 t 值-2.429-2.6142.5193.133 P 值0.0140.0210.0200.004

        2.3.3 孕期慢性應(yīng)激致子代焦慮、抑郁樣行為 模型子鼠組的水平運(yùn)動(dòng)得分低于對(duì)照子鼠組(P<0.05),表明模型子鼠組較對(duì)照子鼠組的探究行為減少,處于緊張狀態(tài)。模型子鼠組的糖水消耗量、液體總消耗量和1%蔗糖偏愛(ài)百分比均低于對(duì)照子鼠組(P 均<0.05)。模型子鼠組與對(duì)照子鼠組的靜止時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),模型子鼠組靜止時(shí)間長(zhǎng)于對(duì)照子鼠組,表明模型子鼠組處于失望、抑郁狀態(tài),見(jiàn)表3。

        表3 孕期慢性應(yīng)激致子鼠行為學(xué)改變(±s)

        表3 孕期慢性應(yīng)激致子鼠行為學(xué)改變(±s)

        組別nOFT/分SPTTST水平運(yùn)動(dòng)垂直運(yùn)動(dòng) 蔗糖水消耗/mL 液體總消耗/mL 1%蔗糖偏愛(ài)百分比/%靜止時(shí)間/s對(duì)照子鼠組 16 67.54±17.16 13.67±5.128.14±1.7113.21±1.7160.75±7.1752.17±38.94模型子鼠組 16 49.58±27.34 9.79±6.756.55±1.6011.73±1.7039.36±19.8998.03±56.22 t 值-2.225-1.829-2.704-2.444-4.0472.791 P 值0.0340.0770.0110.021<0.0010.009

        2.4 孕期慢性應(yīng)激對(duì)子代胎盤GC 屏障相關(guān)蛋白表達(dá)的影響

        子鼠胎盤組織Western blot 條帶圖結(jié)果顯示:模型子鼠組胎盤組織GC 相關(guān)蛋白11β-HSD2、P-gp 的相對(duì)表達(dá)均低于對(duì)照子鼠組(t=2.485,P <0.05;t=2.420,P <0.05),NR3C1 的相對(duì)表達(dá)高于對(duì)照子鼠組(t=2.240,P<0.05),見(jiàn)圖2。

        圖2 胎盤GC 屏障相關(guān)蛋白變化

        2.5 子鼠情緒損傷與GC 屏障相關(guān)蛋白的相對(duì)表達(dá)的相關(guān)性分析

        相關(guān)性分析顯示,子鼠胎盤GC 屏障相關(guān)蛋白11β-HSD2、P-gp 的相對(duì)表達(dá)與OFT 的水平運(yùn)動(dòng)得分均呈正相關(guān)(P 均<0.05),與SPT 的蔗糖水消耗、1%蔗糖偏愛(ài)百分比均呈正相關(guān)(P 均<0.05),與TST 的靜止時(shí)間呈負(fù)相關(guān)(P<0.05);子鼠胎盤GC 屏障相關(guān)蛋白NR3C1 的相對(duì)表達(dá)與OFT 水平運(yùn)動(dòng)、垂直運(yùn)動(dòng)得分均呈負(fù)相關(guān)(P 均<0.05),與TST 的靜止時(shí)間呈正相關(guān)(P<0.05),與SPT 蔗糖水消耗、1%蔗糖偏愛(ài)百分比均呈負(fù)相關(guān)(P 均<0.05),見(jiàn)表4。

        表4 子鼠情緒損傷與胎盤GC 屏障相關(guān)蛋白的相對(duì)表達(dá)相關(guān)性分析(r 值)

        3 討論

        本研究通過(guò)建立孕期慢性應(yīng)激動(dòng)物模型發(fā)現(xiàn),模型組的血漿皮質(zhì)酮水平在應(yīng)激第14、21、28 天均較高于對(duì)照組,與文獻(xiàn)[14]的研究結(jié)果相似,模型組母鼠的糖水偏愛(ài)度降低,曠場(chǎng)試驗(yàn)的活動(dòng)度和探索能力均降低,與以往的研究[15]結(jié)果相似,結(jié)果提示:模型組處于應(yīng)激狀態(tài)。此次造模周期為28 d,在應(yīng)激第7 天合籠,母鼠在孕期以及懷孕期間都接受應(yīng)激刺激,在造模過(guò)程中發(fā)現(xiàn),模型組和對(duì)照組在應(yīng)激第7、14 天的血漿皮質(zhì)酮水平較應(yīng)激前1 d 和應(yīng)激第1 天均有降低趨勢(shì),引起這一結(jié)果的原因可能是第7 天為雌雄合籠的第1 天,第14 天合籠結(jié)束,大鼠當(dāng)時(shí)所處的狀態(tài)為懷孕初期和交配期,這一時(shí)期的激素水平不穩(wěn),這一現(xiàn)象可作為后期研究的切入點(diǎn)進(jìn)行深入研究。

        研究[16]表明,孕期長(zhǎng)期焦慮會(huì)增加低體質(zhì)量?jī)旱炔涣既焉锝Y(jié)局的發(fā)生。本研究結(jié)果顯示,在PND28、PND42 模型子鼠組的體質(zhì)量均低于同期對(duì)照子鼠組,與相關(guān)研究[17]結(jié)果一致,說(shuō)明孕期慢性應(yīng)激致子代體質(zhì)量偏低。本研究結(jié)果表明,在PND28、PND42 模型子鼠組血漿皮質(zhì)酮水平均高于對(duì)照子鼠組,有研究[18]提到,孕期受到應(yīng)激刺激,會(huì)激活母親自身HPA 軸改變,產(chǎn)生大量的皮質(zhì)醇,致使子代的皮質(zhì)酮升高,影響子代的情緒、認(rèn)知能力,表明孕期應(yīng)激會(huì)使子代的血漿皮質(zhì)酮升高。

        目前多采用OFT 來(lái)反映動(dòng)物對(duì)新環(huán)境的恐懼、焦慮狀態(tài)[19]。本研究結(jié)果顯示,相對(duì)于對(duì)照子鼠組,模型子鼠組對(duì)于新鮮事物的探索行為和適應(yīng)能力降低,與趙楓等[20]研究結(jié)果一致。SPT 是一種反映快感是否缺失的指標(biāo)[12],結(jié)果顯示,模型子鼠組的蔗糖水消耗和1%蔗糖偏好百分比均低于對(duì)照子鼠組,表明孕期慢性應(yīng)激導(dǎo)致子代對(duì)幸福事件的反應(yīng)能力下降,與Lu 等[21]研究結(jié)果一致。STT 是反映失望情緒較經(jīng)典的試驗(yàn)方法[22],結(jié)果顯示,孕期慢性應(yīng)激會(huì)致使子代對(duì)被迫體位的反抗能力降低,表現(xiàn)出失望、抑郁狀態(tài),與甄鳳亞等[23]研究結(jié)果類似。以上結(jié)果均表明孕期慢性應(yīng)激可導(dǎo)致子鼠出現(xiàn)焦慮、抑郁情緒。

        母體GC 進(jìn)入胎盤和胎兒是通過(guò)胎盤GC 屏障調(diào)控的,胎盤組織中11β-HSD2、P-gp 和NR3C1 含量豐富,且與胎盤GC 屏障的開(kāi)放有密切關(guān)系[24-25]。本研究發(fā)現(xiàn),模型子鼠組胎盤GC 屏障關(guān)鍵基因11β-HSD2 相對(duì)表達(dá)下調(diào),表明被代謝滅活的GC 含量減少,與相關(guān)研究[26]結(jié)果相似;P-gp 的相對(duì)表達(dá)下調(diào),表明從胎兒面外將GC 排至母體面的量減少,與以往的研究[27]一致。蛋白NR3C1 的相對(duì)表達(dá)上調(diào),表明與GC 受體NR3C1結(jié)合的GC 含量增加,與相關(guān)研究[28]結(jié)果相似。以上結(jié)果均表明,模型子鼠組暴露于高皮質(zhì)酮水平。結(jié)合相關(guān)性分析結(jié)果,孕期慢性應(yīng)激子鼠情緒損傷與胎盤GC 屏障相關(guān)蛋白11β-HSD2、Pgp 的相對(duì)表達(dá)下降,NR3C1 的相對(duì)表達(dá)升高有關(guān)。正如孕期慢性應(yīng)激引起機(jī)體HPA 軸持續(xù)激活,致使母體產(chǎn)生大量的GC,引起胎盤GC 屏障改變,影響胎兒的HPA 軸,進(jìn)而影響胎兒情緒、認(rèn)知等方面[29-30]。

        綜上所述,孕期慢性應(yīng)激導(dǎo)致子鼠出現(xiàn)焦慮、抑郁情緒,其機(jī)制可能與胎盤GC 屏障關(guān)鍵調(diào)節(jié)基因11β-HSD2、P-gp 和NR3C1 的異常表達(dá)有關(guān)。近些年,孕期母體的焦慮引起胎盤GC屏障相關(guān)基因DNA 甲基化程度異常,并在出生后長(zhǎng)期存在,最終造成胎兒HPA 軸功能失調(diào)及出生后神經(jīng)行為異常的研究逐漸增多,因此,接下來(lái)我們將進(jìn)一步確定胎盤GC 屏障相關(guān)基因的異常甲基化,以及甲基化終生GC 反應(yīng)和HPA 軸失調(diào)致認(rèn)知發(fā)育損傷的機(jī)制,這對(duì)于探究成年疾病的胎兒起源和尋找阻斷胎盤GC 屏障改變的分子靶標(biāo),具有重要的理論和實(shí)踐意義。

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