丁柏英，曾淑超，郭英杰，張景旭，張鳳志

(1.承德市第三醫(yī)院放療科；2.承德市中醫(yī)院腫瘤科，河北 承德 067000)

食管癌是常見的消化道惡性腫瘤，發(fā)病率、死亡率居于常見惡性腫瘤中第4位，其中食管鱗狀細(xì)胞癌(esophageal squamous cell carcinoma，ESCC)是食管癌的主要類型，占80%以上[1]。由于ESCC起病隱匿，病情進(jìn)展迅速，多數(shù)患者確診時(shí)已為疾病晚期，喪失了最理想的手術(shù)時(shí)機(jī)。因此，同步放化療已成為中晚期ESCC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但放化療周期長(zhǎng)，患者個(gè)體差異大，不同患者對(duì)放化療的治療反應(yīng)性存在明顯差異[2]。探尋能夠預(yù)測(cè)ESCC同步放化療近期療效的分子標(biāo)志物對(duì)于指導(dǎo)ESCC患者個(gè)體化治療意義重大。鱗狀細(xì)胞癌抗原(squamous cell careinoma antigen，SCCA)是廣泛認(rèn)可的腫瘤標(biāo)志物，在肺癌、乳腺癌和食管癌等很多惡性腫瘤中均存在表達(dá)異常[3]。細(xì)胞角蛋白片段19抗原21-1(cytokeratin 19 fragment，CYFRA21-1)可作為食管癌診斷的腫瘤標(biāo)志物，與食管癌的發(fā)生發(fā)展具有相關(guān)性，但單一應(yīng)用對(duì)于食管癌的臨床評(píng)估存在一定局限性[4-5]。本研究擬評(píng)價(jià)血清SCCA、CYFRA21-1水平與ESCC同步放化療近期療效的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將2017年4月至2020年3月在承德市第三醫(yī)院行同步放化療治療的120例ESCC患者納入為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)病理組織學(xué)檢查確診為ESCC；(2)III～I(xiàn)V期患者，符合同步放化療適應(yīng)癥；(3)美國(guó)東部腫瘤合作組(eastern cooperative oncology group，ECOG)評(píng)分為0～2分；(4)預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月；(5)既往未接受抗腫瘤治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他惡性腫瘤；(2)伴有自身免疫性疾病；(3)伴有嚴(yán)重心臟疾病；(4)未完成同步放化療療程者；(5)既往有胸腹部放化療史者；(6)臨床資料不齊全者。所有患者中，男性75例，女性45例；年齡40～78歲，平均(65.21±9.12)歲；臨床分期：III期66例，IV期54例，參照國(guó)際抗癌聯(lián)盟(Union for International Cancer Control，UICC)與美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)(American Joint Committee on Cancer，AJCC)共同制定的TNM分期標(biāo)準(zhǔn)；腫瘤直徑：<5 cm者49例，≥5 cm者71例。

1.2 方法

1.2.1 血清SCCA、CYFRA21-1的測(cè)定 患者在入院后、抗腫瘤治療前均采集外周靜脈血3 mL，離心(3 000 rpm，r=7.5 cm)10 min，取上清液，置于-80 ℃環(huán)境下保存；應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法(enzyme-linked immunosorbent assays，ELISA)進(jìn)行血清SCCA的測(cè)定，試劑盒為上海澤葉生物科技有限公司產(chǎn)品；應(yīng)用電化學(xué)發(fā)光法進(jìn)行CYFRA21-1的測(cè)定，試劑盒為上海原鑫生物科技有限公司產(chǎn)品。

1.2.2 放化療治療方法 放療采用三維適形放療(three dimensional conformal radiotherapy，3D-CRT)，處方劑量為2.0 Gy/次，5次/周，總劑量為50～60 Gy，5～6周完成?；熡枰宰仙即?0 mg/m2靜脈滴注，d1和d8；奈達(dá)鉑30 mg/m2靜脈滴注，d1～d3，進(jìn)行兩個(gè)周期化療，兩個(gè)周期間隔21 d。

1.3 觀察指標(biāo)

療程結(jié)束后，參照實(shí)體瘤療效標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation criteria in solid tumour 1.1，RECIST1.1)[6]進(jìn)行治療療效評(píng)價(jià)。靶病灶完全消失，為完全緩解(complete response，CR)；相比基線時(shí)，靶病灶最大徑減少≥30%，為部分緩解(partial response，PR)；靶病灶最大徑增加≥20%，或出現(xiàn)新發(fā)病灶，為進(jìn)展(progressive disease，PD)；處于PR與PD之間為穩(wěn)定(stable disease，SD)。將CR和PR歸為緩解組，SD和PD歸為未緩解組。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 放化療近期療效

120例患者中，CR 33例(27.50%)，PR 47例(39.17%)，SD 33例(27.50%)，PD 7例(5.83%)。緩解組80例(66.67%)，未緩解組40例(33.33%)。

2.2 放化療前血清SCCA、CYFRA21-1截?cái)嘀档拇_定

緩解組血清SCCA、CYFRA21-1水平均高于未緩解組(P<0.05)。采用ROC曲線分析治療前血清SCCA、CYFRA21-1水平與放化療療效的關(guān)系，其曲線下面積(area under curve，AUC)分別為0.747(95%CI：0.659～0.822)、0.746(95%CI：0.659～0.821)，截?cái)嘀捣謩e為5.43 ng/mL、3.59 ng/mL，敏感度分別為100.00%和65.00%，特異度分別為47.50%和80.00%。見表1及圖1。

表1 緩解組與未緩解組血清SCCA、CYFRA21-1水平比較

2.3 ESCC患者同步放化療療效與臨床病理參數(shù)的關(guān)系

單因素分析顯示，ESCC患者同步放化療近期療效與年齡、性別、腫瘤位置、臨床分期、腫瘤直徑和有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均無相關(guān)性(P>0.05)；與血清SCCA、CYFRA21-1水平具有相關(guān)性(P<0.05)，SCCA高表達(dá)(>5.43 ng/mL)、低表達(dá)(≤5.43 ng/mL)組放化療緩解率分別為54.84%(34/62)和76.67%(46/60)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.436，P=0.014)；CYFRA21-1高表達(dá)組(>3.59 ng/mL)、低表達(dá)組(≤3.59 ng/mL)放化療緩解率分別為57.35%(39/68)和78.85%(41/52)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.126，P=0.013)。見表2。

表2 ESCC患者同步放化療療效與臨床病理參數(shù)的關(guān)系[n(%)]

2.4 ESCC患者同步放化療療效的Logistic回歸分析

以ESCC患者同步放化療療效為因變量，以臨床分期、腫瘤直徑、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和血清SCCA水平、CYFRA21-1水平為自變量行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，SCCA高表達(dá)、CYFRA21-1高表達(dá)是ESCC患者同步放化療療效的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表3。

表3 ESCC患者同步放化療療效的Logistic回歸分析結(jié)果

3 討論

同步放化療已成為局部進(jìn)展期ESCC的主要治療手段，能夠明顯改善患者預(yù)后。但部分研究[7]報(bào)道，ESCC患者放化療后腫瘤完全緩解率僅為35%～52%，提示大部分患者對(duì)放化療不敏感。因此，尋找可靠的標(biāo)志物來預(yù)測(cè)ESCC放化療療效尤為重要。血清腫瘤標(biāo)志物不僅可作為早期診斷和病情進(jìn)展評(píng)估的指標(biāo)，還越來越多地被用于腫瘤療效的預(yù)測(cè)[8]。血清SCCA、CYFRA21-1是近年來備受關(guān)注的血清腫瘤標(biāo)志物，被發(fā)現(xiàn)在多種惡性腫瘤中存在異常表達(dá)[9-10]。本研究旨在探討SCCA、CYFRA21-1在ESCC同步放化療療效的評(píng)估價(jià)值。

張文等[11]檢測(cè)SCCA在肺腺癌患者血清中表達(dá)，發(fā)現(xiàn)化療后PR患者血清SCCA相比化療前顯著下降，而在SD患者中無明顯改變，在PD患者化療后相比化療前顯著上升，提示血清SCCA水平有助于療效的評(píng)價(jià)。本研究顯示，緩解組血清SCCA水平顯著低于未緩解組，SCCA高表達(dá)(>5.43 ng/mL)放化療緩解率顯著高于低表達(dá)(≤5.43 ng/mL)組，提示放化療治療前血清SCCA高表達(dá)患者有著較差的近期療效。進(jìn)一步Logistic回歸分析顯示，SCCA高表達(dá)是ESCC患者同步放化療療效的不利因素，有助于臨床治療策略的制定。

CYFRA21-1是上皮細(xì)胞形成的重要結(jié)構(gòu)蛋白之一，在鱗狀上皮有著廣泛分布，在肺癌的診斷中發(fā)揮著重要作用，對(duì)于消化道腫瘤也存在一定的陽性表達(dá)。李洋等[12]對(duì)118例ESCC患者進(jìn)行檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，CYFRA21-1在ESCC患者中存在高表達(dá)，對(duì)于ESCC的診斷和分期評(píng)估有重要價(jià)值。血清CYFRA21-1可能有助于預(yù)測(cè)ESCC患者的放化療敏感性[13]。本研究顯示，緩解組血清CYFRA21-1水平低于未緩解組，CYFRA21-1高表達(dá)(>3.59 ng/mL)放化療緩解率顯著低于低表達(dá)(≤3.59 ng/mL)組，且Logistic回歸模型顯示，CYFRA21-1高表達(dá)是ESCC患者同步放化療療效的不利因素，這與楊穎等[14]報(bào)道類似。這可能是因?yàn)檠錍YFRA21-1水平越高，腫瘤負(fù)荷越重，對(duì)治療反應(yīng)性越差[15]。由此可見，血清CYFRA21-1水平也有助于預(yù)測(cè)ESCC患者同步放化療療效。

綜上所述，血清SCCA、CYFRA21-1與ESCC患者同步放化療近期療效相關(guān)，高SCCA、CYFRA21-1水平往往提示較差療效，這可為ESCC患者的臨床治療提供參考依據(jù)。