張瀟瀟 許博文 李杰 劉浩

摘要 心在中醫(yī)藏象理論中被視為君主之官，能夠主宰神明，協(xié)調(diào)臟腑，維系人體正常生命活動(dòng)。心的功能特性貴在昌明，即“主明則下安”;而“心主不明”則導(dǎo)致“十二官危”，即心不能協(xié)調(diào)統(tǒng)領(lǐng)臟腑功能而危及生命，這可能與腫瘤發(fā)生及轉(zhuǎn)移存在一定的聯(lián)系。心臟分泌的心房鈉尿肽是心行使君主之職、下傳指令的物質(zhì)基礎(chǔ)之一，該激素與腫瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移、腫瘤血管生成等惡性生物學(xué)行為亦有關(guān)?！靶闹鞑幻鳌彼缕咔椴还?jié)對(duì)腫瘤發(fā)病同樣也有重要影響，情志失調(diào)還可能促進(jìn)腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，并且負(fù)性情緒可能影響心房鈉尿肽的分泌。因此在治療腫瘤時(shí)除扶正解毒、抑瘤抗癌外，還應(yīng)注意養(yǎng)心護(hù)心。養(yǎng)心類方劑及中藥在腫瘤治療中不僅能改善癥狀，也可調(diào)節(jié)抗腫瘤免疫。本研究結(jié)合中醫(yī)理論與現(xiàn)代研究成果，基于“心主不明”探討心及相關(guān)功能對(duì)腫瘤的影響，為中醫(yī)治療腫瘤增添新的理論依據(jù)與科學(xué)內(nèi)涵。

關(guān)鍵詞 腫瘤;心主神明;中醫(yī)治療;中醫(yī)病機(jī);心房鈉尿肽;養(yǎng)心;黃帝內(nèi)經(jīng)

Role of Heart in the Occurrence and Development of Tumors：Based on “Heart Failing to Control Mental Activity”

ZHANG Xiaoxiao1，XU Bowen1，2，LI Jie1，LIU Hao1

（1 Department of Oncology，Guang′anmen Hospital，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100053，China; 2 Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100029，China）

Abstract According to the visceral manifestation theory in traditional Chinese medicine，the heart is likened to a monarch，which governs mental activity，coordinates zang-fu organs，and supports life activities.It excels in obstructing and clearing.If the heart is abnormal in function，all the twelve organs will be in danger and cannot function well，inevitably resulting in severe damage of the body.This may be related to the occurrence and metastasis of tumor.The atrial natriuretic peptide secreted by the heart is one of the material foundations for governing the twelve organs.This hormone is related to various malignant biological behaviors such as tumor cell proliferation and metastasis，and angiogenesis.The intemperance of changes in seven emotions caused by “heart failing to control mental activity” also has important impact on the incidence of cancer.Emotional disorders may promote tumor recurrence and metastasis，and negative emotions may affect the secretion of atrial natriuretic peptide.Therefore，in the treatment of tumors，in addition to reinforcing healthy qi and detoxifying，suppressing tumors and anti-cancer，we should emphasize the nourishing and protection of the heart.The heart-nourishing formulas and medicinals can not only alleviate the symptoms but also adjust the anti-tumor immunity in the treatment of tumors.According to the theory of traditional Chinese medicine and modern research outcomes，this study aims to discuss the influence of heart and heart functions on tumors based on “heart failing to control mental activity”，with a view to laying a theoretical basis for the treatment of tumors by traditional Chinese medicine.

Keywords Tumor; Heart controlling mental activity; Traditional Chinese medicine treatment; Pathogenesis in traditional Chinese medicine; Atrial natriuretic peptide; Nourishing the heart; Huangdi′s Internal Classic73AA3564-244F-4259-BDF2-5A63E320D57C

中圖分類號(hào)：R273文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.08.011

整體思維是中醫(yī)學(xué)特點(diǎn)之一，將不同種類的惡性腫瘤從整體去認(rèn)識(shí)，探索其發(fā)病機(jī)制，或許可為中醫(yī)藥防治腫瘤提供全新視角與方向。盡管不同惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制、病理特點(diǎn)不同，但隨著研究的深入，逐漸發(fā)現(xiàn)其共同特征，如無限復(fù)制、逃避生長抑制、誘導(dǎo)血管生成、組織浸潤轉(zhuǎn)移、逃避免疫監(jiān)視、異常能量代謝等[1]。中醫(yī)學(xué)視五臟為統(tǒng)一整體，生理?xiàng)l件下彼此生克制化，病理狀態(tài)則勝復(fù)乘侮。心為五臟六腑之大主，對(duì)人體生理功能至關(guān)重要，可謂牽一發(fā)而動(dòng)全身。但關(guān)于“心”對(duì)腫瘤發(fā)生發(fā)展的影響，缺少充分、系統(tǒng)的討論。本研究結(jié)合中醫(yī)理論與現(xiàn)代研究成果，基于“心主不明”探討心對(duì)腫瘤的影響，為完善惡性腫瘤的中醫(yī)認(rèn)識(shí)與治療提供新視角與內(nèi)涵。

1 “主神明”即心主宰一身生命活動(dòng)

《素問·靈蘭秘典論》以古代官職名比喻臟腑功能，“心者，君主之官，神明出焉”將心比作五臟六腑之君主?！鹅`樞·五癃津液別》云“五臟六腑，心為之主”，《老子注》亦有“君，萬物之主也”，提示心在五臟六腑中地位至高至重，主宰、統(tǒng)領(lǐng)人體臟腑、器官，對(duì)維系正常生命活動(dòng)有不可替代的作用。

“君主之官”是對(duì)心所司之職的高度概括，具體為心主神明與心主血脈。心主神明既包括主宰思維、意識(shí)等精神活動(dòng)，也指主導(dǎo)人體一切生命活動(dòng);心主血脈包括主血、主脈，分別指主管血脈和推動(dòng)血液在脈道中正常循行的功能;心行血充脈依賴心主神明的正常發(fā)揮，心對(duì)神明的主宰有賴于血脈滋養(yǎng)，二互為根本。心行君主之職貴在昌明[2]，方可保證血液運(yùn)行正常、循環(huán)不休，精神思維調(diào)暢安和，生命活動(dòng)協(xié)調(diào)統(tǒng)一。

2 “主不明”則心難司其職

君主昌明，即心生理功能正常，保證諸臟運(yùn)行有序、協(xié)作得當(dāng);若君主不明，御下無道，即心失所職，臟腑則不得調(diào)治統(tǒng)率，故《素問·靈蘭秘典論》指出“主明則下安……主不明則十二官?！薄Ｓ纱宋覀儎?chuàng)新性提出“心主不明”這一概念，即心所主功能包括主神明、主血脈發(fā)生紊亂的病理狀態(tài)，是對(duì)“心失所主”的提煉性概括。

2.1 本臟體用異常 心主不明首先導(dǎo)致心本身主神明、司血脈的功能異常。心主宰神志不明則出現(xiàn)癡呆、癲狂、癇病等，進(jìn)而導(dǎo)致心用失常，無法維系心血之濡養(yǎng)，致心失其體;心司血脈不明致其不循常道，發(fā)生出血、瘀血等癥，使心體失養(yǎng)，無力充養(yǎng)心氣之功能，又失其所用。

2.2 他臟功能受累 心為五臟六腑之大主，君主不明，無以治下，諸臟不能各司其職。心肺同居上焦，共主血液運(yùn)行與呼吸吐納，若心氣不足、心陽不振，影響肺宣發(fā)肅降，導(dǎo)致肺氣壅塞。心與脾各主行血統(tǒng)血，從五行論母子相生，勞神過度、心神失養(yǎng)則心火衰憊、難暖脾土，導(dǎo)致脾氣虧虛;心與小腸相表里，心主不明也可引起消化系統(tǒng)改變，如冠心病患者腸道菌群中致病菌增多、擬桿菌減少，自閉癥譜系障礙患者也多伴消化道癥狀[3]。以上均表明心主不明則無法統(tǒng)領(lǐng)協(xié)調(diào)諸臟，致生命活動(dòng)異常，病邪叢生。

3 心主不明與腫瘤的關(guān)系

心主不明則氣血無法充養(yǎng)周身、陰陽不能平衡協(xié)調(diào)，毒邪蜂起，盤踞體內(nèi)，漸成癌腫，即心主宰統(tǒng)攝之功與腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。癌腫生長必以血脈為基礎(chǔ)，心主血脈功能失常，則脈道分布無序、血液循行失節(jié)，血行瘀滯、失其正道，不能奉養(yǎng)身心，反而釀癌毒。心神失常引焦慮抑郁等負(fù)性情緒既可增加患癌風(fēng)險(xiǎn)，也是阻礙治療及康復(fù)的棘手問題。

心的主宰之功或與神經(jīng)-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)有關(guān)[4]，心臟分泌包括心鈉肽、腦鈉肽、腎素-血管緊張素在內(nèi)的多種生物活性物質(zhì)[5]，以血液循環(huán)為基礎(chǔ)，通過神經(jīng)-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)將這些生物信息傳導(dǎo)周身，協(xié)調(diào)各項(xiàng)生命活動(dòng)。腫瘤作為一種廣泛涉及多系統(tǒng)甚至整個(gè)人體生命系統(tǒng)的惡性疾病，是否與心主不明有關(guān)，心臟產(chǎn)生的某些物質(zhì)及其功能是否也與腫瘤發(fā)生發(fā)展相關(guān)，將為探討“心”對(duì)腫瘤的影響提供生物學(xué)基礎(chǔ)。

3.1 心主不明導(dǎo)致心臟激素分泌異常是其物質(zhì)基礎(chǔ)

心主不明是對(duì)中醫(yī)學(xué)“心”功能異常的宏觀整體概括，探究微觀生物學(xué)本質(zhì)更有助于全面理解病理特點(diǎn)。心臟激素被認(rèn)為是心發(fā)揮主宰作用的物質(zhì)基礎(chǔ)之一[5]，對(duì)大腦思維、人體功能協(xié)調(diào)有重要作用。其中心房鈉尿肽（Atrial Natriuretic Polypeptide，ANP）可調(diào)節(jié)水、電解質(zhì)平衡，與血壓有關(guān)，對(duì)ANP的認(rèn)識(shí)奠定了心臟內(nèi)分泌學(xué)基礎(chǔ)。近年來，ANP及其受體在腫瘤研究中受到頗多關(guān)注，其酶解后為多種小分子片段，如長效利尿鈉肽、血管舒張肽、利鉀肽、ANP和尿舒血管因子，通過干擾RAS-MEK1/2-ERK1/2及Wnt/βcatenin信號(hào)通路影響腫瘤細(xì)胞[6]。

3.1.1 ANP抑制腫瘤細(xì)胞生長 無胸腺小鼠胰腺癌、小細(xì)胞肺癌、乳腺癌模型中，ANP對(duì)各組瘤組織清除率分別為80%、43%、33%。細(xì)胞肺癌小鼠腫瘤組織較對(duì)照組生長速度更低，說明ANP既促進(jìn)腫瘤細(xì)胞死亡，也抑制其生長[7]。ANP使人小細(xì)胞肺癌細(xì)胞SPH-77、人胰腺癌細(xì)胞panc-1生長受到不同程度抑制，Jun激酶（Jun Kinase，JNK）2、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子（Signal Transduction and Activator of Transcription，STAT）3等蛋白分子表達(dá)降低，提示ANP干擾JNK/STATs信號(hào)通路以降低腫瘤細(xì)胞增殖分化，促進(jìn)凋亡，以抑制腫瘤生長[8-9]。

3.1.2 ANP與腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移有關(guān) ANP抑制肺癌A549細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞黏附以降低肺轉(zhuǎn)移[10]。ANP敲除小鼠黑色素瘤肺轉(zhuǎn)移模型的肺轉(zhuǎn)移數(shù)量較對(duì)照組明顯減少，提示ANP基因?qū)谏亓龇无D(zhuǎn)移有正向作用，ANP在基因與蛋白表達(dá)水平方面可能作用相反[11]。

3.1.3 ANP可對(duì)雌激素產(chǎn)生抑制 ANP還具有抗雌激素作用。ANP與雌二醇聯(lián)合干預(yù)乳腺癌t47d細(xì)胞時(shí)，雌二醇導(dǎo)致的p53表達(dá)上調(diào)、雌激素受體α下調(diào)、細(xì)胞增殖增強(qiáng)等可被ANP逆轉(zhuǎn)[12]。ANP也抑制各種蛋白激酶促生長信號(hào)通路，從而抑制細(xì)胞增殖。73AA3564-244F-4259-BDF2-5A63E320D57C

3.1.4 ANP調(diào)節(jié)血管生成 ANP對(duì)心血管功能的調(diào)節(jié)也使其在腫瘤血管生成方面發(fā)揮作用。ANP轉(zhuǎn)基因小鼠黑色素瘤模型中，ANP抑制血管內(nèi)皮生長因子（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF）導(dǎo)致的血管新生，也抑制黑色素瘤內(nèi)血管生成。對(duì)VEGF誘導(dǎo)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞形成的毛細(xì)血管樣結(jié)構(gòu)，ANP同樣有抑制作用，但VEGF不存在時(shí)，ANP不影響其形成毛細(xì)血管[13]。ANP抑制VEGF誘導(dǎo)的整合蛋白αVβ3活化及磷酸化，可作為內(nèi)源性血管抑制劑，調(diào)節(jié)血管生成，發(fā)揮抑瘤作用[14]。

3.2 心主不明引起情志異常是其功能基礎(chǔ)

心主不明，無力調(diào)控正常七情，導(dǎo)致情志異常，也是促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要因素之一[15]。七情雖各有所屬之臟，但與心關(guān)系尤為密切。心主不明，情志難控，“憂怒郁遏”“憂恚郁悶”等不良情緒久郁心中，導(dǎo)致臟腑功能失調(diào)。心氣郁結(jié)則血行瘀滯、肝氣失于疏泄調(diào)達(dá)、脾虛不能運(yùn)化水濕、肺虛水液代謝失調(diào)、腎虛元陽失化痰飲內(nèi)停，日久氣滯血瘀，聚濕生痰，痰瘀結(jié)聚，釀生癌毒，是為腫瘤之基礎(chǔ)。情志劇烈波動(dòng)也可使病情加重或惡化，如暴怒之下肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)，“風(fēng)性善行而數(shù)變”，促使腫瘤轉(zhuǎn)移侵襲[16]。

3.2.1 七情失調(diào)促使腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移 Meta分析顯示，既往經(jīng)歷中有壓力的生活事件會(huì)增加乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)，合并風(fēng)險(xiǎn)比為1.11（95%Cl為1.03～1.19）[17]。102例肺癌患者和199例無惡性疾病史者的匹配病例對(duì)照研究顯示，過去5年內(nèi)發(fā)生的主要壓力事件與肺癌患病風(fēng)險(xiǎn)升高顯著相關(guān)，壓力事件可能通過免疫抑制與激活內(nèi)源性兒茶酚胺途徑，促使腫瘤形成[18]。應(yīng)激失調(diào)導(dǎo)致以情志失常為主的心神不明，進(jìn)而出現(xiàn)負(fù)性情緒，通過影響DNA損傷修復(fù)、促進(jìn)血管生成，增加腫瘤易感性，促進(jìn)腫瘤生長、侵襲及轉(zhuǎn)移[19]。

3.2.2 負(fù)性情緒與ANP可相互作用 ANP及其受體在皮質(zhì)、海馬、杏仁核等腦組織廣泛表達(dá)，參與焦慮、抑郁等中樞神經(jīng)行為調(diào)節(jié)。通過降低抑郁癥患者下丘腦-垂體-腎上腺軸對(duì)應(yīng)激的反應(yīng)，ANP發(fā)揮抗焦慮作用[20]。但也有研究表明，存在慢性心理應(yīng)激、焦慮抑郁等情緒障礙時(shí)，心臟分泌ANP隨之出現(xiàn)異常。不可預(yù)知慢性情緒應(yīng)激導(dǎo)致的焦慮SD大鼠，其左右心房ANP及利尿鈉肽受體（Natriuretic Peptide Receptor，NPR）-A表達(dá)顯著下降，慢性刺激可能干擾大鼠心房ANP自分泌、旁分泌，導(dǎo)致調(diào)節(jié)機(jī)制紊亂。針刺內(nèi)關(guān)、神門使ANP及NPR-A異常表達(dá)得到良性調(diào)節(jié)，動(dòng)物焦慮行為相應(yīng)改善[21]。但在荷瘤動(dòng)物模型中，針刺能否改善負(fù)性情緒導(dǎo)致的ANP、NPR-A表達(dá)異常并由此發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)，仍須進(jìn)一步研究。

羅安明和戎志斌等[22]認(rèn)為“君火不明，相火離位”是惡性腫瘤的病機(jī)關(guān)鍵，君火不明導(dǎo)致心臟激素水平異常，相火離位則表現(xiàn)骨髓干細(xì)胞游離黏附于器官組織，不斷分裂增殖，直至形成腫瘤。但關(guān)于其提出“心臟激素-骨髓干細(xì)胞-腫瘤相關(guān)性假說”的分子機(jī)制尚待深入挖掘。

4 養(yǎng)心護(hù)心抑制腫瘤形成及進(jìn)展

4.1 腫瘤治療重視養(yǎng)心護(hù)心 心為君主之官，對(duì)人體臟腑、經(jīng)絡(luò)、氣血的正常運(yùn)行流轉(zhuǎn)有統(tǒng)領(lǐng)、調(diào)攝作用，是正常生命活動(dòng)中必不可少的重要因素，故《素問·六節(jié)藏象論》中有“心者，生之本，神之變”之說。古人治療疾病重視保心護(hù)心、養(yǎng)心攝心，如仲景所創(chuàng)麻黃湯，雖為發(fā)汗峻劑，但方中所含桂枝甘草湯則是治療發(fā)汗過多、累及心陽的基本方，即融入保心氣的思想，避免麻黃湯峻汗損傷心陽，也契合《難經(jīng)》“損其心者，調(diào)其營衛(wèi)”的理論[23]。

越來越多學(xué)者重視心在腫瘤發(fā)病過程中的作用。張愛娟[24]認(rèn)為“心神腦神系統(tǒng)”與神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)相呼應(yīng)，腦神對(duì)內(nèi)外環(huán)境信息處理、加工，心神通過體液各種生物因子傳遞信息，使機(jī)體產(chǎn)生應(yīng)答，二者相互作用維持生理功能，動(dòng)態(tài)平衡被破壞則導(dǎo)致腫瘤發(fā)生與轉(zhuǎn)移。李益民則認(rèn)為惡性腫瘤患者多為心肺氣虛、心脾兩虛、心腎陽虛等證，通過養(yǎng)心氣、補(bǔ)心血、溫心陽等法，可提高抗腫瘤效果[25]。

4.2 養(yǎng)心類方劑在腫瘤治療中的應(yīng)用與研究 生脈散是斂心肺、益氣陰名方，廣泛用于心血管疾病防治，生脈散湯劑及提取物注射液對(duì)腫瘤同樣有治療作用。腫瘤患者進(jìn)行樹突狀細(xì)胞-細(xì)胞因子引導(dǎo)殺傷細(xì)胞（Dendritic Cell-Cytokine-induced Killer Cell，DC-CIK）治療時(shí)口服生脈散加味方，可降低Th17細(xì)胞水平，促進(jìn)免疫功能恢復(fù)[26]。生脈注射液也可增強(qiáng)免疫應(yīng)答、下調(diào)多藥耐藥細(xì)胞P-糖蛋白表達(dá)、抑制腫瘤血管形成，對(duì)包括胃癌、結(jié)腸癌、乳腺癌等在內(nèi)的多種惡性腫瘤起減毒增效、提高患者生命質(zhì)量的作用[27-29]。炙甘草湯是治療心脈失養(yǎng)的經(jīng)典方劑，對(duì)惡性腫瘤相關(guān)性汗證患者，炙甘草湯可明顯緩解癥狀、縮短止汗時(shí)間[30]。

4.3 中藥對(duì)ANP的調(diào)節(jié)作用 ANP是心主不明影響腫瘤的關(guān)鍵因素之一，中藥可調(diào)節(jié)ANP水平。如丹參中丹參素可降低主動(dòng)脈縮窄術(shù)導(dǎo)致的小鼠ANP分泌升高，改善其心室重構(gòu)[31]。對(duì)血管緊張素Ⅱ引起的心肌細(xì)胞ANP mRNA表達(dá)升高，丹參素和川芎嗪均具有降低作用[32]。結(jié)扎大鼠左冠狀動(dòng)脈前降支模擬心肌梗死后心肌纖維化，大鼠ANP升高，給予水蛭素，可降低ANP，減少心重指數(shù)、心肌梗死面積[33]。含有丹參、川芎、葶藶子、熟地黃等的中藥復(fù)方也可改善后壓力超負(fù)荷所致大鼠ANP升高[34]。臨床應(yīng)用含三七、白芍、天麻等中藥的復(fù)方七芍降壓片治療肝腎陰虛型高血壓患者，可降低血漿ANP水平，有效控制血壓并改善中醫(yī)證候[35]。

5 結(jié)語

惡性腫瘤是全身性疾病，雖病灶局限于某一個(gè)或幾個(gè)器官，但其形成與進(jìn)展是臟腑氣血陰陽整體失衡的結(jié)果。心主不明多途徑誘發(fā)腫瘤形成與進(jìn)展，這種作用對(duì)腫瘤發(fā)病是關(guān)鍵性、根源性的。生脈散、炙甘草湯等養(yǎng)心護(hù)心名方對(duì)腫瘤治療同樣具有作用，也從另一個(gè)方面證實(shí)了上述推斷。益心氣、養(yǎng)心血、滋心陰、溫心陽、調(diào)心神可恢復(fù)心調(diào)攝諸臟、統(tǒng)領(lǐng)周身之功，使臟腑各司其職、氣血循行有序、陰陽平衡調(diào)和，自然可除癌毒。關(guān)于心主不明對(duì)腫瘤的影響仍存在一些問題，如除影響心臟激素分泌，心是否還通過其他途徑誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生不清楚。若以ANP為靶點(diǎn)進(jìn)行抗腫瘤治療，不清楚是否對(duì)心功能有負(fù)面作用。目前關(guān)于中藥調(diào)節(jié)ANP的研究主要針對(duì)心血管疾病，且對(duì)ANP多為抑制效應(yīng)。腫瘤患者ANP異常升高，中藥能否雙向調(diào)節(jié)仍待探究。因此明確心主不明在腫瘤形成、發(fā)展中的作用機(jī)制，不僅為理解惡性腫瘤中醫(yī)病機(jī)提供新的科學(xué)視角，也可為腫瘤中醫(yī)防治增添新的科學(xué)內(nèi)涵與理論依據(jù)。73AA3564-244F-4259-BDF2-5A63E320D57C

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（2020-07-09收稿 本文編輯：芮莉莉）

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（81273946，81774289）作者簡介：張瀟瀟（1993.05—），女，博士研究生在讀，研究方向：中醫(yī)藥腫瘤防治，E-mail：875215986@qq.com

通信作者：李杰（1971.06—），男，博士，主任醫(yī)師，研究方向：中藥干預(yù)腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)與臨床研究，Tel：（010）88002089，E-mail：drjieli2007@126.com73AA3564-244F-4259-BDF2-5A63E320D57C