周朋義，潘 萌，許友美，2，郭 菊，劉珍慧，杜利平，金學(xué)民

0引言

新生血管性青光眼(neovascular glaucoma，NVG)是由于各種原因引起虹膜表面和房角出現(xiàn)新生血管，纖維膜阻塞房角或牽拉引起房角關(guān)閉，導(dǎo)致虹膜與小梁網(wǎng)黏連，引起眼壓急劇升高[1]。NVG主要是由于視網(wǎng)膜缺血性疾病導(dǎo)致血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)分泌增多，誘發(fā)新生血管形成所致。NVG多嚴(yán)重影響患者視功能及生活質(zhì)量[2-3]。近年來，隨著眼科藥物的發(fā)展，抗VEGF藥物如貝伐單抗、雷珠單抗、阿柏西普及康柏西普等可抑制新生血管形成，促進(jìn)新生血管萎縮，減少青光眼手術(shù)并發(fā)癥[3]。青光眼引流閥(Ahmed glaucoma valve，AGV)常用于治療各種原因引起的難治性青光眼[4]。新生血管是增加前房出血及影響手術(shù)效果的重要危險因素，玻璃體腔注射抗VEGF藥物聯(lián)合AGV植入術(shù)治療NVG的療效已顯示明顯優(yōu)勢[5]，但對比阿柏西普和雷珠單抗聯(lián)合AGV植入是否均可以有效降低手術(shù)并發(fā)癥并提高手術(shù)成功率的研究尚少。本研究通過分析玻璃體腔注射阿柏西普或雷珠單抗聯(lián)合AGV植入術(shù)前后最佳矯正視力、眼壓及術(shù)后并發(fā)癥等情況，探討玻璃體腔注射阿柏西普或雷珠單抗聯(lián)合AGV植入術(shù)治療NVG的臨床療效。

1對象和方法

1.1對象回顧性分析2018-01/2020-08至我院接受玻璃體腔注射阿柏西普或雷珠單抗聯(lián)合AGV植入術(shù)治療的NVG閉角型青光眼期患者33例33眼的臨床資料，根據(jù)玻璃體腔注射藥物的種類分為阿柏西普組(18例18眼)和雷珠單抗組(15例15眼)。NVG分期標(biāo)準(zhǔn)[1]：(1)青光眼前期：虹膜或前房角出現(xiàn)新生血管，此期眼壓多可維持在正常范圍；(2)開角型青光眼期：房角無關(guān)閉，可見新生血管進(jìn)入小梁網(wǎng)，小梁網(wǎng)濾過功能受阻，眼壓升高；(3)閉角型青光眼期：新生血管膜收縮致周邊虹膜前黏連，前房角關(guān)閉，眼壓急劇升高。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合NVG閉角型青光眼期診斷標(biāo)準(zhǔn)，裂隙燈及房角鏡檢查可見虹膜和房角均存在新生血管；(2)聯(lián)合應(yīng)用3種局部降眼壓藥物治療眼壓無法降至正常范圍(眼壓>21mmHg)(1mmHg=0.13kPa)；(3)既往伴視網(wǎng)膜缺血性疾??；(4)于我院就診之前未行全視網(wǎng)膜光凝治療；(5)患眼仍存光感及以上視力；(6)屈光間質(zhì)混濁無法行全視網(wǎng)膜光凝。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)存在虹膜新生血管但無高眼壓表現(xiàn)及藥物可控制眼壓于正常范圍內(nèi)；(2)既往接受抗青光眼手術(shù)治療；(3)既往行玻璃體腔注射曲安奈德、抗VEGF藥物等治療；(4)患眼無光感；(5)伴有高血壓、腦卒中、心肌梗塞等嚴(yán)重全身疾病。本研究經(jīng)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，遵循《赫爾辛基宣言》。所有患者均對治療方案知情同意并簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1玻璃體腔注藥術(shù)注射前地塞米松妥布霉素眼液點(diǎn)眼，每天3次。麻醉消毒后，1mL注射器吸取雷珠單抗(0.5mg/0.05mL)或阿柏西普(2mg/0.05mL)，前房穿刺放液至眼壓降至正常后，于角膜緣后約3.5～4mm顳上方進(jìn)針推藥，術(shù)畢結(jié)膜囊涂地塞米松妥布霉素眼膏，遮蓋術(shù)眼，術(shù)后若眼壓持續(xù)升高，則給予降眼壓治療，必要時行前房穿刺放液術(shù)。

1.2.2AGV植入術(shù)于玻璃體腔首次注藥1wk后行AGV植入術(shù)，球后麻醉，于顳上方分別做以穹窿部為基底的結(jié)膜瓣及以角鞏緣為基底3mm×4mm的鞏膜瓣，將沖洗針頭插入AGV(型號FP-7)的引流管開口處，沖開閥彈性瓣膜，確認(rèn)引流管通暢，剪引流管口呈30°；絲裂霉素(MMC)棉片(0.4mg/mL)放置于顳上方近赤道部筋膜囊下，3～5min后取出，用生理鹽水沖洗手術(shù)區(qū)，將引流盤固定于顳上方鞏膜面上，1mL注射器針頭沿角膜緣行前房穿刺，注入少量羥甲基纖維素后將引流管沿角鞏緣穿刺口平行于虹膜表面插入前房約1.5～2.0mm，將引流管中部固定于鞏膜表面，縫合鞏膜瓣及結(jié)膜瓣。

1.2.3術(shù)后治療策略所有患者AGV植入術(shù)后根據(jù)屈光間質(zhì)情況盡早行全視網(wǎng)膜光凝，根據(jù)新生血管消退情況，必要時再次注射阿柏西普或雷珠單抗。阿柏西普或雷珠單抗再次注射標(biāo)準(zhǔn)：(1)新生血管復(fù)發(fā)；(2)新生血管部分萎縮，未完全消退。若注射3次后新生血管無變化則不再注射，必要時聯(lián)合白內(nèi)障或玻璃體切除術(shù)。

1.2.4觀察指標(biāo)觀察兩組患者玻璃體腔首次注藥術(shù)前、注藥術(shù)后1wk及AGV植入術(shù)后1wk，1、3、6mo最佳矯正視力(BCVA)及眼壓情況，BCVA結(jié)果換算為最小分辨角對數(shù)(LogMAR)視力進(jìn)行統(tǒng)計分析，其中手動視力記錄為3.0LogMAR，指數(shù)視力記錄為2.0LogMAR。隨訪6mo，觀察新生血管消退及復(fù)發(fā)、玻璃體腔注射次數(shù)及術(shù)后并發(fā)癥等情況，評估手術(shù)療效。

手術(shù)療效評價標(biāo)準(zhǔn)：(1)完全成功：術(shù)后眼壓6～21mmHg，不需藥物干預(yù)；(2)條件成功：術(shù)后藥物干預(yù)條件下，眼壓6～21mmHg；(3)失?。?)術(shù)后藥物干預(yù)條件下眼壓>21mmHg，或需手術(shù)干預(yù)控制眼壓；2)術(shù)后眼壓<6mmHg，持續(xù)時間>3mo；3)術(shù)后出現(xiàn)視力無光感、眼內(nèi)炎等嚴(yán)重眼部并發(fā)癥；4)由于各種原因?qū)е氯〕鯝GV。

2結(jié)果

2.1一般資料情況本研究納入患者33例33眼，其中阿柏西普組18例18眼，雷珠單抗組15例15眼，兩組間性別、年齡、患眼眼別、術(shù)前BCVA和眼壓、原發(fā)病情況差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，表1)。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2注藥次數(shù)及新生血管消退和復(fù)發(fā)情況所有患者玻璃體腔注藥術(shù)均順利進(jìn)行，無玻璃體積血、眼內(nèi)炎等并發(fā)癥出現(xiàn)。阿柏西普組玻璃體腔首次注藥術(shù)后15眼在AGV植入術(shù)前虹膜新生血管消退，3眼虹膜新生血管持續(xù)存在；雷珠單抗組玻璃體腔首次注藥術(shù)后13眼在AGV植入術(shù)前虹膜新生血管消退，2眼虹膜新生血管持續(xù)存在，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=1.000，圖1)。隨訪期間，阿柏西普組注藥次數(shù)平均為1.61±0.98次，雷珠單抗組注藥次數(shù)平均為1.80±0.86次，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=-0.582，P=0.564)；阿柏西普組3眼新生血管復(fù)發(fā)(17%)，雷珠單抗組7眼新生血管復(fù)發(fā)(47%)，雷珠單抗組新生血管復(fù)發(fā)率較阿柏西普組高，但兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.13)。

圖1 NVG患者手術(shù)前后眼前段照相及全視網(wǎng)膜光凝術(shù)后眼底照相 A：術(shù)前角膜水腫，虹膜表面新生血管，前房積血；B：AGV植入術(shù)后顳上方可見引流管；C：全視網(wǎng)膜光凝術(shù)后眼底照相。

2.3眼壓情況各個時間點(diǎn)兩組間眼壓比較具有時間差異性(F時間=366.264，P時間<0.01；F組間=0.245，P組間=0.624；F時間×組別=0.223，P時間×組別=0.825，表2)。阿柏西普組和雷珠單抗組玻璃體腔首次注藥術(shù)后1wk眼壓與注藥術(shù)前差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P=1.000、0.220)；AGV植入術(shù)后1wk，1、3、6mo眼壓與玻璃體腔首次注藥術(shù)前及注藥術(shù)后1wk差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。

表2 兩組患者眼壓比較

2.4視力情況各個時間點(diǎn)兩組間BCVA比較具有時間差異性(F時間=36.601，P時間<0.001；F組間=0.291，P組間=0.594；F時間×組別=0.128，P時間×組別=0.898，表3)。阿柏西普組玻璃體腔首次注藥術(shù)后1wk BCVA與注藥術(shù)前差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.938)；AGV植入術(shù)后1wk，1、3、6mo BCVA與玻璃體腔首次注藥術(shù)前及注藥術(shù)后1wk差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。雷珠單抗組玻璃體腔首次注藥術(shù)后1wk BCVA與注藥術(shù)前差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=1.000)；AGV植入術(shù)后1wk，1、3、6mo BCVA與玻璃體腔首次注藥術(shù)前差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)；AGV植入術(shù)后1wk BCVA與玻璃體腔首次注藥術(shù)后1wk差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.055)，但AGV植入術(shù)后1、3、6mo BCVA與玻璃體腔首次注藥術(shù)后1wk差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.017、0.038、0.008)。

表3 兩組患者BCVA比較

2.5并發(fā)癥情況術(shù)后早期(術(shù)后3mo內(nèi))，阿柏西普組1眼角膜內(nèi)皮水腫，4眼淺前房，2眼前房積血；雷珠單抗組1眼角膜內(nèi)皮水腫，3眼淺前房，6眼前房積血。術(shù)后晚期(術(shù)后3mo后)，阿柏西普組2眼因眼壓高行睫狀體光凝術(shù)后眼壓降至正常，1眼引流閥外纖維膜形成行手術(shù)治療，3眼因眼壓高應(yīng)用降眼壓藥物后眼壓降至正常；雷珠單抗組1眼因眼壓高行睫狀體光凝術(shù)后眼壓降至正常，2眼因引流閥外纖維膜形成行手術(shù)治療，4眼因眼壓高應(yīng)用降眼壓藥物后眼壓降至正常。兩組間術(shù)后早期并發(fā)癥發(fā)生率(39%vs67%)和晚期并發(fā)癥發(fā)生率(33%vs47%)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.521、1.000)。

2.6手術(shù)成功率末次隨訪時，阿柏西普組和雷珠單抗組手術(shù)完全成功率分別為67%(12/18)、53%(8/15)，條件成功率分別為17%(3/18)、27%(4/15)，失敗率分別為17%(3/18)、20%(3/15)，兩組間手術(shù)效果差異無統(tǒng)計學(xué)意義(U=118.5，P=0.495)。

2.7原發(fā)病處理情況阿柏西普組和雷珠單抗組分別有16、12眼于AGV植入術(shù)后行全視網(wǎng)膜光凝術(shù)，其中阿柏西普組和雷珠單抗組分別有2、3眼因玻璃體混濁及白內(nèi)障于白內(nèi)障聯(lián)合玻璃體切除術(shù)后行全視網(wǎng)膜光凝術(shù)。

3討論

目前NVG已成為繼發(fā)性青光眼主要原因之一，常發(fā)生于PDR、缺血性CRVO和眼部缺血性綜合征的患者[6]。AGV作為一種單向引流閥門，不僅可以有效降低眼壓，且能有效防止房水過度引流，從而減少術(shù)后早期嚴(yán)重低眼壓和淺前房的發(fā)生[4]?？筕EGF藥物作為目前眼底新生血管性疾病的一線用藥，對抑制新生血管具有極其重要的作用，在虹膜、視網(wǎng)膜及脈絡(luò)膜新生血管的治療中均有較好的療效[3]。為降低AGV植入術(shù)后并發(fā)癥，改善患者預(yù)后情況，常聯(lián)合玻璃體腔注射抗VEGF藥物以促進(jìn)虹膜新生血管消退，降低前房積血發(fā)生率，為隨后的全視網(wǎng)膜光凝提供時間和條件，從而提高AGV植入術(shù)治療NVG的成功率[1]。

常用的抗VEGF藥物主要包括雷珠單抗、阿柏西普、康柏西普。既往研究表明，玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療可消退虹膜新生血管，降低眼壓[6]。Inatani等[7]研究證實玻璃體腔注射阿柏西普可以有效消退虹膜新生血管，降低NVG患者的眼壓。動物實驗表明，玻璃體腔注射抗VEGF藥物可以很快使虹膜表面的新生血管消失或萎縮，但隨著藥物的代謝周期，新生血管可復(fù)發(fā)[8]。孫曹毓等[9]對比康柏西普和雷珠單抗聯(lián)合復(fù)合式小梁切除術(shù)治療NVG的療效，發(fā)現(xiàn)兩種療法新生血管消退率、眼壓控制情況、視力改善情況差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。本研究中，玻璃體腔首次注藥1wk后，阿柏西普組15眼(83%)新生血管消退，雷珠單抗組13眼(87%)消退。AGV植入術(shù)后1wk，1、3、6mo，兩組患者眼壓得到控制，BCVA改善，但兩組間各隨訪時間點(diǎn)眼壓及BCVA差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，表明兩種藥物均可有效使新生血管消退，并且取得較高的手術(shù)成功率。

關(guān)于玻璃體腔注射抗VEGF藥物后行抗青光眼手術(shù)的時間，有研究認(rèn)為對于NVG前期和開角型青光眼期均應(yīng)先行抗VEGF藥物球內(nèi)注射，若眼壓得到控制可暫不行手術(shù)治療，但應(yīng)積極完善全視網(wǎng)膜光凝治療[1]。對于NVG閉角型青光眼期應(yīng)于玻璃體腔注藥術(shù)后行抗青光眼手術(shù)，但間隔時間尚無定論，多數(shù)文獻(xiàn)報道3～7d。洪穎等[10-11]提出三聯(lián)序貫治療NVG，即采用玻璃體腔及前房注射抗VEGF藥物，3～7d后行抗青光眼手術(shù)(小梁切除術(shù))，術(shù)后7～10d開始全視網(wǎng)膜光凝術(shù)，該研究通過對患者注藥前和小梁切除術(shù)前房水檢查發(fā)現(xiàn)VEGF濃度由2151.3ng/L降至655.4ng/L。韓曉冬等[12]研究對27例NVG患者玻璃體腔注射雷珠單抗5～7d后，先行全視網(wǎng)膜光凝術(shù)，1～4d后再行傳統(tǒng)小梁切除術(shù)。但也有學(xué)者提出球內(nèi)注射抗VEGF藥物后應(yīng)更早開展抗青光眼手術(shù)。Bai等[13]報道對于NVG閉角型青光眼期患者，采取前房注藥可以更有效地使新生血管消退，前房注藥2d后新生血管消退率達(dá)81%，而玻璃體腔注藥2d新生血管消退率為40%，并且2d內(nèi)行抗青光眼手術(shù)可更有效降低術(shù)后前房積血的風(fēng)險。分析原因可能是由于通過前房注射可以直接到達(dá)虹膜和房角，作用于新生血管，并且抗VEGF藥物在前房的局部濃度高于玻璃體腔注射。然而，由于房水循環(huán)和前房注藥造成的藥物滲漏，這種優(yōu)勢可能很快開始減弱，因此建議前房注藥術(shù)后2d內(nèi)行抗青光眼手術(shù)。Sevim等[14]研究發(fā)現(xiàn)，玻璃體腔抗VEGF治療短期內(nèi)眼壓未明顯降低，由于NVG晚期患者虹膜新生血管消退或萎縮后，新生血管形成的纖維血管膜收縮引起的房角黏連依然存在，或新生血管侵犯房角引起房角破壞不可逆等原因造成房水排出依舊受阻，故眼壓未控制在正常水平。因此，眼內(nèi)注藥后根據(jù)虹膜新生血管的消退情況可適當(dāng)提前進(jìn)行抗青光眼手術(shù)。本研究中玻璃體腔注藥后患者眼壓下降不明顯，但應(yīng)用抗VEGF藥物后使新生血管迅速消退，為后續(xù)手術(shù)治療提供了窗口期。既往研究表明玻璃體腔抗VEGF聯(lián)合抗青光眼手術(shù)中，雖然玻璃體腔內(nèi)注藥不能控制眼壓，但可降低術(shù)后出血的發(fā)生率，從而改善預(yù)后，提高手術(shù)成功率[15-17]。本研究中兩組均存在虹膜新生血管未完全消退患者，可能是由于虹膜新生血管較粗大，已形成完整的血管結(jié)構(gòu)所致。

抗青光眼手術(shù)包括房水引流閥植入術(shù)、小梁切除術(shù)、EX-PRESS青光眼微型引流器植入術(shù)、睫狀體分泌功能減弱術(shù)等。牛童童等[18]研究觀察102例NVG患者玻璃體腔注射康柏西普后分別行EX-PRESS引流器植入術(shù)和小梁切除術(shù)，術(shù)后12mo，EX-PRESS組手術(shù)成功率(86.5%)優(yōu)于小梁切除術(shù)組(70.0%)。Wang等[19]研究對NVG伴玻璃體積血患者行玻璃體切除術(shù)后再行AGV植入術(shù)，術(shù)后12mo眼壓控制效果優(yōu)于小梁切除術(shù)(P=0.01),雖然AGV植入術(shù)絕對成功率(71.3%)高于小梁切除術(shù)(46.7%)，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.11)。本研究中，阿柏西普組和雷珠單抗組手術(shù)完全成功率分別為67%(12眼)、53%(8眼)，條件成功率分別為17%(3眼)、27%(4眼)，兩組均有較高的完全成功率。本研究隨訪期間未發(fā)現(xiàn)玻璃體腔注射阿柏西普及雷珠單抗聯(lián)合AGV植入術(shù)患者出現(xiàn)全身并發(fā)癥，兩組患者AGV植入術(shù)后眼壓均可較好控制，BCVA也有顯著改善，術(shù)后早期、晚期并發(fā)癥及手術(shù)成功率均無顯著差異。由于NVG的發(fā)生為視網(wǎng)膜缺血性疾病引起，因此本研究在患者眼部條件允許的情況下均行全視網(wǎng)膜光凝，以降低VEGF等促血管生長因子的分泌。由于NVG患者多依從性較低，且多伴有全身并發(fā)癥，隨訪難度大，故本研究樣本量較少，缺乏前瞻性研究，可能存在一定的偏倚，研究結(jié)果有待進(jìn)一步研究證實。

綜上所述，本研究結(jié)果表明玻璃體腔注射抗VEGF藥物聯(lián)合AGV植入術(shù)是NVG的有效治療方法，玻璃體腔注射阿柏西普和雷珠單抗聯(lián)合AGV植入術(shù)臨床療效基本一致。