歐益，季昭臣，胡海殷，強曉鈺，曹璐佳，張俊華

（天津中醫(yī)藥大學循證醫(yī)學中心，天津 301617）

中成藥是中醫(yī)治療的重要手段，較湯劑更為便捷，質量控制水平更高，應用范圍也更廣，適合開展隨機對照試驗（RCT）。但由于中成藥臨床研究起步較晚，缺乏高質量證據，其現代化、國際化發(fā)展緩慢。2016年，國務院發(fā)布的《中醫(yī)藥發(fā)展戰(zhàn)略規(guī)劃綱要（2016—2030年）》提出加大中成藥二次開發(fā)力度，開展大規(guī)模、規(guī)范化臨床試驗，培育一批具有國際競爭力的名方大藥[1]。2021年，國務院發(fā)布的《關于加快中醫(yī)藥特色發(fā)展若干政策措施的通知》強調應當充分利用數據科學等現代技術手段，重視循證醫(yī)學應用，建立中藥注冊審評證據體系[2]。

中醫(yī)藥臨床證據數據庫（EVDS）是實現中醫(yī)藥臨床證據收集、整理、評價的重要平臺[3]。每年發(fā)布1次證據報告，旨在通過分析中成藥隨機對照試驗的信息，找出當前研究存在的問題，提出合理建議，促進研究質量的提高和轉化應用。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 本研究基于中醫(yī)藥循證評價證據庫系統(tǒng)（EVDS）（https：//tcmevd.com/evidence/index）收錄的相關文獻，并補充檢索中國知網（CNKI）、萬方（Wanfang）、SinoMed、Cochrane Library、PubMed、EMbase等數據庫，納入2019—2020年度中成藥的RCT，將其作為臨床證據來源，檢索時間為2019年1月1日—2019年12月31日。

1.2 納入標準 研究類型為隨機對照研究。試驗組干預措施采用中成藥不同劑型，包括注射劑、口服劑及外用劑型等；對照組干預措施不限制；療程不限。

1.3 排除標準 非隨機設計的文獻；重復發(fā)表的文獻；無法獲得全文的文獻；數據不全的文獻；試驗組為湯劑、聯合湯劑、免煎顆粒、院內制劑、針灸、聯合針灸的文獻。

1.4 文獻篩選 通過EVDS自動化導出數據信息，并采用NoteExpress軟件對補充文獻進行查重及核對，錄入文獻基本信息。通過Excel表格梳理疾病類型、期刊信息、研究者地域分布、樣本量、干預措施等信息。

1.5 數據分析 采用描述性分析相關參數。

2 結果

2.1 文獻來源

2.1.1 期刊類型 2019—2020年度中成藥RCT共發(fā)表2 463篇。其中，中文2 439篇，英文24篇。中文期刊類型共416種，其中北大中文核心期刊收錄35種，中國科學引文數據庫（CSCD）收錄28種。發(fā)文量方面，北大中文核心期刊發(fā)文149篇（6.11%），CSCD發(fā)文91篇（3.73%）。發(fā)文量前10的中文期刊依次為《現代藥物與臨床》84篇、《中西醫(yī)結合心腦血管病雜志》83篇、《現代中西醫(yī)結合雜志》66篇、《新中醫(yī)》50篇、《北方藥學》49篇、《海峽藥學》44篇、《世界中醫(yī)藥》44篇、《河南醫(yī)學研究》40篇、《中國藥業(yè)》38篇、《中國醫(yī)藥指南》37篇，以上期刊均未被北大中文核心期刊及CSCD收錄。發(fā)文量最高的北大中文核心及CSCD收錄期刊分別為《中華中醫(yī)藥學刊》34篇，《中成藥》28篇。

英文期刊共涉及15種，發(fā)文量前3依次為《Journal of Alternative and Complementary Medicine》4 篇、《Evidence-based Complementary and Alternative Medicine》4 篇、《Complementary Therapies in Medicine》3篇。其中影響因子最高的雜志為《Biomedicine&Pharmacotherapy》，2019年影響因子為4.545。英文期刊中發(fā)表的臨床研究主要包括冠心病、慢性心力衰竭、偏頭痛及認知障礙等19類疾病，涉及中成藥27種，包括22種口服中成藥和5種中藥注射劑。

2.1.2 研究單位與地域 研究單位方面，以各級醫(yī)院為第一作者單位的發(fā)文2 392篇（97.12%）；以學校的發(fā)文61篇（2.47%），其他單位類型的發(fā)文10篇（0.41%）。地域分布方面，全國34個省級行政區(qū)中，中文文獻發(fā)文量前10位依次為河南?。?73篇）、廣東?。?64篇）、山東?。?50篇）、河北?。?48篇）、湖北省（145篇）、江蘇省（120篇）、浙江?。?13篇）、陜西?。?09篇）、北京市（100篇）、四川?。?9篇）。英文文獻發(fā)文量前3位依次為北京市（7篇）、江蘇省（4篇）、廣東?。?篇）。

2.2 疾病類型與分布

2.2.1 ICD-11疾病分類 根據最新發(fā)布的ICD-11疾病分類統(tǒng)計，2019—2020年度中成藥開展的臨床研究病種涉及25種，發(fā)文量前10位的依次為循環(huán)系統(tǒng)疾?。?80篇）、神經系統(tǒng)疾?。?45篇）、呼吸系統(tǒng)疾?。?11篇）、泌尿生殖系統(tǒng)疾?。?87篇）、腫瘤（178篇）、消化系統(tǒng)疾病（172篇）、內分泌、營養(yǎng)或代謝疾?。?67篇）、某些感染性疾病或寄生蟲?。?18篇）、癥狀、體征或臨床所見，不可歸類（110篇）、傳統(tǒng)醫(yī)學病證（64篇），其文獻量占全部文獻的82.50%。循環(huán)系統(tǒng)疾病依舊在中成藥臨床研究中占有較大比重。其次為神經系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)疾病。傳統(tǒng)醫(yī)學病證首次進入ICD疾病分類，并進入前10位名單，說明國際學術界對傳統(tǒng)醫(yī)學的關注和重視與日俱增。

2.2.2 重大疾病熱點統(tǒng)計 對2019—2020年度中成藥臨床研究涉及的具體疾病名稱及主要臨床癥狀名稱進行年度熱點統(tǒng)計。研究最多的疾病為腦梗死，其次為冠心病、心力衰竭、心絞痛、心肌梗死、慢性阻塞性肺疾病、糖尿病腎病、糖尿病等疾病及癥狀。證明中成藥針對以上疾病或癥狀開展的臨床研究較多、效果較明顯、應用較廣泛。按大病種分類，研究熱點集中在心腦血管疾病、肺系疾病、婦科產科疾病、糖尿病及其并發(fā)癥、腫瘤等。其中腫瘤以非小細胞肺癌、乳腺癌、胃癌為主。抑郁、骨質疏松、手足口病等小病種亦成為2019年臨床研究關注的熱點。年度重大疾病-熱詞共現見圖1。

圖1 中成藥臨床研究年度重大疾病-熱詞共現Fig.1 Annual major diseases and hot words in clinical research of Chinese patent medicines

2.3 樣本量與多中心研究 本研究共納入樣本量260 666例，最小樣本量18例，最大樣本量3 143例，平均樣本量106例。樣本量小于100例的研究最多（1 465項，59.48%），857項研究樣本量大于等于100例（34.80%），123項樣本量大于等于200例（4.99%），18項樣本量大于等于500例（0.73%）。其中，樣本量大于等于500例的研究涉及的疾病病種涵蓋心腦血管疾病、消化系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、內分泌疾病、婦科疾病、五官科疾病、骨科疾病等。

共開展42項多中心臨床研究，占整體研究的1.71%。中心數量方面，以4～5個中心的文獻發(fā)文最多，最少3個中心，最多83個。多中心研究共涉及31種口服中成藥、7種中藥注射劑、3種外用中成藥。其中，康艾注射液、舒筋健腰丸、血塞通注射液各開展了2項多中心臨床研究。多中心研究涉及疾病種類廣泛，以心腦血管疾病、骨科疾病、消化系統(tǒng)疾病為主。其中，最大樣本量與最多中心數量屬于同1篇文獻[4]，研究疾病為缺血性腦卒中，中成藥為燈盞生脈膠囊。研究結果顯示在缺血性腦卒中初始發(fā)作后，聯合燈盞生脈膠囊作為二級預防，可減少新的中風事件并且不增加嚴重不良事件。

2.4 研究熱度 基于文獻中涉及的中成藥種類，分析2019—2020年度中成藥研究熱度。納入文獻中涉及中成藥547種，中藥注射劑77種，口服/外用中成藥470種。研究數量排前10位的中藥注射劑包括丹參多酚酸鹽注射液（102篇）、丹紅注射液（70篇）、醒腦靜注射液（65篇）、丹參川芎嗪注射液（63篇）、參麥注射液（58篇）、參附注射液（53篇）、心脈隆注射液（51篇）、痰熱清注射液（49篇）、血塞通注射液（47篇）、血必凈注射液（47篇）。排前10位的口服/外用中成藥包括康復新液（80篇）、穩(wěn)心顆粒（54篇）、麝香保心丸（41篇）、芪藶強心膠囊（40篇）、復方丹參滴丸（37篇）、通心絡膠囊（37篇）、參松養(yǎng)心膠囊（36篇）、坤泰膠囊（35篇）、玉屏風顆粒（23篇）、舒肝解郁膠囊（22篇）。從中成藥的功能主治可見，研究熱度較高的中藥注射劑集中在心腦血管疾病領域，而口服/外用中成藥則集中在心腦血管疾病、皮膚和消化系統(tǒng)疾?。祻托乱海┘皨D科疾病領域。從中醫(yī)功效可知，中藥注射劑及口服/外用中成藥均集中于活血和補益?；钛πе饕w活血化瘀、益氣活血，補益功效主要涵蓋補氣、補陰、補陽。發(fā)文量≥10篇的中藥注射劑見表1，發(fā)文量≥10篇的口服/外用中成藥見表2。

表1 發(fā)文量≥10篇的中藥注射劑Tab.1 Chinese medicine injections(number of publications≥10)

表2 發(fā)文量≥10篇的口服/外用中成藥Tab.2 Oral/topical Chinese patent medicine(number of publications≥10)

2.5 方法學質量與報告規(guī)范評價 根據Cochrane偏倚風險評估工具（ROB）[5]從隨機方法、分配隱藏、盲法應用、結果數據的完整性、選擇性報告、其他偏倚等6個方面對納入文獻的方法學質量進行評價。納入文獻中，44.18%的研究存在“隨機方法”問題，主要原因是隨機方法描述不清或應用錯誤；僅3.29%的研究報告了“分配隱藏”，多數研究是分配隱藏描述不清、未描述或實施錯誤；僅1.66%的研究報告了“盲法應用”，多數研究盲法未應用或盲法應用錯誤導致破盲；98.90%的研究存在“其他偏倚”問題，主要原因是未報告方案注冊或研究資金來源。方法學質量評估見圖2。

圖2 方法學質量評估Fig.2 Methodological quality assessment

納入的中、英文RCT中，50篇RCT報告使用了安慰劑（2.03%）。41篇RCT明確報告使用了盲法（1.66%），其中單盲6項、雙盲31項、三盲4項。使用盲法的研究以心腦血管疾病為主，干預措施大多可保證劑型、外觀一致，有效控制破盲風險。

報告規(guī)范方面，參考CONSORT報告規(guī)范（主次條目共37個）[6]，執(zhí)行較好的條目（“完全報告”率＞80%）共16條（43%），執(zhí)行較差的條目（完全報告率低于30%）14條（38%）。CONSORT報告規(guī)范中執(zhí)行較好的條目主要為研究目的、受試者信息、干預信息及結果報告等方面，執(zhí)行較差的條目主要涉及試驗設計。此外，執(zhí)行較差的條目與方法學質量評價中存在方法學問題的項目存在高度的關聯性，如隨機方法、分配隱藏、盲法的實施、其他偏倚等。期刊雜志重視審查研究的報告規(guī)范情況，對優(yōu)化研究方案設計具有一定的推動作用。

2.6 倫理審批與方案注冊 對倫理審批及試驗注冊進行統(tǒng)計分析發(fā)現，2 439篇中文文獻中，1 005篇報告通過倫理審批（41.21%），其中僅42篇報告?zhèn)惱韺徟幪枺?.72%），11篇文獻報告注冊信息（0.45%）。24篇英文文獻中，22篇報告?zhèn)惱韺徟?1.67%），其中10篇報告?zhèn)惱韺徟幪枺?1.67%）；21篇文獻報告注冊信息（87.50%）。41篇明確應用盲法的文獻中，32篇報告?zhèn)惱韺徟?2篇報告注冊信息，同時報告者20篇。50篇應用安慰劑的文獻中，27篇報告?zhèn)惱韺徟?8篇報告方案注冊，同時報告者16篇。42篇多中心研究的文獻中，31篇報告?zhèn)惱韺徟?8篇報告注冊信息，同時報告者17篇。

2019—2020年度的2463篇文獻中，中文占99.03%（中文研究注冊率0.45%），英文占0.97%（英文研究注冊率87.5%）；應用盲法的研究占1.66%（盲法研究注冊率53.66%）；使用安慰劑的研究占2.03%（安慰劑研究注冊率36%）；多中心的研究占1.71%（多中心研究注冊率42.86%）。

3 討論

綜上，對2019—2020年度已發(fā)表的中成藥RCT進行統(tǒng)計分析，中文期刊占99.03%，英文期刊占0.97%。其中中文核心期刊發(fā)表僅占6.11%，CSCD期刊發(fā)表僅占3.73%，整體發(fā)文質量不高。研究熱度的地域分布上，河南、廣東、山東3個省的活躍度最高。研究共涉及25個病種，重點聚焦于循環(huán)系統(tǒng)疾病、神經系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)疾病等大病種領域。具體疾病中冠心病、腦梗死、心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病數量較多。研究規(guī)模方面，單中心研究為主，多中心研究僅占1.10%；樣本量小于100例的研究最多（59.48%），最大樣本量3 143例，最小樣本量18例，樣本量設置隨意性較大；多中心、大樣本的研究主要集中于心腦血管疾病、消化系統(tǒng)疾病、骨科疾病等領域。研究共涉及中成藥547種，中藥注射劑77種，口服/外用中成藥470種。注射劑頻次前3位依次為丹參多酚酸鹽注射液（102篇）、丹紅注射液（70篇）、醒腦靜注射液（65篇）；口服/外用中成藥頻次前3位依次為康復新液（80篇）、穩(wěn)心顆粒（54篇）、麝香保心丸（41篇）。中成藥功效集中于活血和補益2個方面，與年度重大疾病類型的治療方案相符。

2019—2020年度中成藥RCT的質量評價可見，雖然有大量的研究開展，但方法學質量卻整體欠佳。其中分配隱藏、盲法應用及其他偏倚存在的問題最為突出，低風險率均不足5%，易導致隨機分組的有效實施以及研究結果的可靠性受到影響。報告規(guī)范方面，37個主、次條目中，未完全報告的條目占57%，不利于研究結果呈現及高效轉化與應用。2019—2020年度的2 463篇文獻中，應用盲法、使用安慰劑及多中心的研究均僅有2%，說明大量研究尚不能在公平比較的情況下回答中成藥干預是否有效的問題。此外，部分研究雖報告通過了倫理審批，但明確報告審批編號的僅占2.11%，并且十余年來，學術界積極推廣臨床試驗方案注冊的相關要求并明確其重要性，但中醫(yī)藥的臨床研究注冊情況仍不理想，中文期刊中僅0.45%的研究報告了注冊信息。這不但影響了研究結果的公信力，且易導致大量同類型的研究重復開展，造成資源浪費。究其原因，可能與大量的研究由臨床醫(yī)生自發(fā)開展，缺少正確的方法學指導有關[7]。同時，提示相關研究機構和個人，應加強循證醫(yī)學方法學的培訓與學習，期刊雜志也需在相關方法學部分嚴格審查。

本研究梳理了2019—2020年度的中成藥RCT，從文獻計量學、方法學、報告規(guī)范及臨床試驗關鍵環(huán)節(jié)等角度出發(fā)，分析真實現狀并剖析研究問題，但未進行縱向對比，可能缺乏對相關研究的趨勢分析。研究納入的部分文獻質量較低，雖報告為RCT但不符合RCT實施基本規(guī)則，其真實性存疑，結果穩(wěn)定性可能受到影響。建議后續(xù)研究成果轉化升級時，優(yōu)先納入高質量研究，使結果更具真實性、可靠性。

4 結論

2019—2020年度，中成藥RCT聚焦于心腦血管疾病領域，體現了中成藥在治療心腦血管相關疾病上的特色與優(yōu)勢，為中成藥的療效作用提供了證據支撐。此類研究已具備一定文獻數量，但研究整體質量及影響力仍有待提高。研究設計方面，應更關注樣本量的估算以及樣本的來源，以免樣本量過小結果缺乏代表性或樣本量過大耗費資源；對分配隱藏、盲法的實施予以重視，以提高研究證據的真實性、可靠性。關注試驗方案注冊問題，以提升研究的價值，避免同類研究的重復實施，減少資源浪費。