孫宏源 ，張圓 ，石存忠 ，劉曉亞 ，趙桂峰 ，趙強(qiáng) ，陳明虎 ，武锃 ，呂仕超 ，趙尋 ，馮利民 ，李強(qiáng) ，馬妍 ，張少?gòu)?qiáng) ，陳卓陽(yáng) ，張磊 ，李桂偉 ，劉新橋 ，毛靜遠(yuǎn)

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，國(guó)家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津 300381；2.天津市南開醫(yī)院，天津 300100；3.天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，天津 300250；4.天津市天津醫(yī)院，天津 300211）

天津市于2022年1月8日確診首例社區(qū)感染新型冠狀病毒奧密克戎變種患者[1]，并迅速開展廣泛篩查，同時(shí)根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果對(duì)不同區(qū)域采取封控措施，有效控制了疫情進(jìn)一步蔓延。為更好地開展新型冠狀病毒肺炎患者救治工作，充分發(fā)揮中西醫(yī)結(jié)合抗疫優(yōu)勢(shì)，由天津醫(yī)院、天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院、天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院及南開醫(yī)院4所醫(yī)院挑選骨干力量組建中醫(yī)抗疫戰(zhàn)隊(duì)，在天津市海河醫(yī)院開展中醫(yī)會(huì)診及中醫(yī)病區(qū)管理工作。截至2月13日，天津市累計(jì)報(bào)告本土新冠肺炎確診病例425例，其中治愈出院398例[2]。目前有關(guān)新型冠狀病毒奧密克戎變種感染成年患者的中西醫(yī)結(jié)合治療效果報(bào)道較少，本研究擬對(duì)已出院病例開展回顧性調(diào)查，重點(diǎn)觀察住院患者核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間，并分析其影響因素，旨在為今后該疾病的中西醫(yī)結(jié)合治療提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 2022年1月8日—2022年2月13日天津市因感染新型冠狀病毒奧密克戎變種住院的成年患者。本項(xiàng)研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，并得到了天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)科研倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)（批件號(hào)：TYLL2020[K]字006）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 疾病診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版）》[3]制定，具以下任意1條流行病學(xué)史：1）發(fā)病前14 d內(nèi)有病例報(bào)告社區(qū)的旅行史或居住史。2）發(fā)病前14 d內(nèi)與新型冠狀病毒感染的患者或無(wú)癥狀感染者有接觸史。3）聚集性發(fā)病。同時(shí)具備實(shí)時(shí)熒光逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)（RT-PCR）檢測(cè)新型冠狀病毒核酸陽(yáng)性，病毒基因測(cè)序可確定為奧密克戎變種。

1.2.2 臨床分型診斷標(biāo)準(zhǔn) 1）輕型：臨床癥狀輕微，影像學(xué)未見肺炎表現(xiàn)。2）普通型：具有發(fā)熱、呼吸道癥狀等，同時(shí)影像學(xué)可見肺炎表現(xiàn)。3）重型：符合下述4條中任意1條：①氣促，呼吸頻率（RR）≥30次/min；②靜息狀態(tài)下，吸空氣時(shí)指氧飽和度≤93%；③動(dòng)脈血氧分壓（PaO2）/吸氧濃度（FiO2）≤300；④臨床癥狀進(jìn)行性加重，肺部影像學(xué)顯示24～48 h內(nèi)病灶明顯進(jìn)展＞50%。4）危重型：符合下述3種情況之一者：①呼吸衰竭需要機(jī)械通氣；②休克；③合并其他器官功能衰竭需重癥監(jiān)護(hù)治療。5）無(wú)癥狀感染：不具有臨床癥狀，同時(shí)生命體征、影像學(xué)及化驗(yàn)指標(biāo)均無(wú)異常，但具有流行病學(xué)史，同時(shí)核酸陽(yáng)性者。

1.3 病歷納入標(biāo)準(zhǔn)/排除標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）符合疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)。2）年齡≥18歲。3）截至2022年2月13日已出院患者。4）住院期間曾接受中西醫(yī)結(jié)合診治，中西醫(yī)結(jié)合治療方案遵循《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第8版）》。

1.3.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）明確拒絕或未接受中西醫(yī)結(jié)合診療者。2）資料顯示患者或家屬不能準(zhǔn)確描述發(fā)病癥狀。3）病歷中首次中醫(yī)會(huì)診四診信息或中藥處方記錄不完整者。

1.4 病歷資料采集 利用EXCEL制作病歷信息調(diào)查表，內(nèi)容包括住院號(hào)、性別、年齡、疫苗接種信息、既往慢性病情況、臨床分型、合并前期癥狀、發(fā)病日期、入院日期、中醫(yī)首次會(huì)診日期、中醫(yī)首診辨證用藥信息、核酸轉(zhuǎn)陰日期。按納排標(biāo)準(zhǔn)篩選病歷后，填寫上述信息調(diào)查表，并進(jìn)行雙人校對(duì)。

1.5 指標(biāo)及定義

1.5.1 結(jié)局指標(biāo) 核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間：指患者核酸轉(zhuǎn)陰日期與該名患者入院日期的差值。核酸轉(zhuǎn)陰指連續(xù)兩次呼吸道標(biāo)本核酸檢測(cè)陰性，采樣時(shí)間至少間隔24 h，末次應(yīng)為鼻咽拭子采樣。并以該指標(biāo)平均數(shù)進(jìn)行分組，分為早轉(zhuǎn)組和晚轉(zhuǎn)組。

1.5.2 影響因素指標(biāo) 1）一般指標(biāo)：年齡、性別。2）疫苗接種：指入院時(shí)患者新型冠狀病毒疫苗接種情況，分為未接種、未完成、完成及加強(qiáng)等4種情況。3）合并慢性疾病：指患者入院時(shí)已知存在慢性疾病或在此次診療過(guò)程中發(fā)現(xiàn)患者存在慢性疾病。4）臨床分型：依照出院診斷中臨床分型為準(zhǔn)。5）合并前期癥狀：指患者入院前是否存在新型冠狀病毒感染的相關(guān)癥狀，包括發(fā)熱、乏力、呼吸道癥狀（鼻塞、咽痛、咽癢、咳嗽、咳痰等）、消化道癥狀（食欲下降、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等）及其他癥狀（頭痛、胸痛、關(guān)節(jié)痛等）。6）入院時(shí)間差：指患者入院日期與本次疫情首例成人患者入院日期（2022年1月8日）的差值。7）中西醫(yī)結(jié)合干預(yù)時(shí)間：指患者接受中醫(yī)首次會(huì)診日期與該名患者入院日期的差值。8）中醫(yī)證型分類：根據(jù)首次中醫(yī)會(huì)診及用藥情況將中醫(yī)證型簡(jiǎn)單二分為單一證與兼雜證。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 選用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。定量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，定性資料采用頻數(shù)和百分率表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。采用多元線性回歸分析評(píng)價(jià)入選指標(biāo)對(duì)結(jié)局指標(biāo)的影響，P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共收集到出院患者病歷信息合計(jì)398例，根據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)共剔除219例，其中＜18歲患者106例，明確拒絕或未接受中西醫(yī)結(jié)合診療者2例，不能準(zhǔn)確描述發(fā)病癥狀者2例，首次中醫(yī)會(huì)診四診信息或中藥處方記錄不完整者109例，最終納入研究179例。核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間平均為（12.32±3.14）d，并以此分組為早轉(zhuǎn)組（≤12d）108例，晚轉(zhuǎn)組（＞12 d）71例。

2.2 臨床特征及分組比較 兩組間在性別、年齡、疫苗接種情況、臨床分型、各單項(xiàng)前期癥狀上，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組間在是否合并慢性疾病、是否有合并前期癥狀、入院時(shí)間差、中西醫(yī)結(jié)合干預(yù)時(shí)間、中醫(yī)證型分類等指標(biāo)比較上，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)果見表1。

表1 新型冠狀病毒奧密克戎變種感染患者臨床特征及組間指標(biāo)比較Tab.1 Comparison of clinical characteristics and inter-group indicators of novel coronavirus Omicron variant infection

2.3 核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間的多元線性回歸分析 以組間比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義影響因素作為自變量，分別為合并慢性疾病、合并前期癥狀、入院時(shí)間差、中西醫(yī)結(jié)合干預(yù)時(shí)間、中醫(yī)證型分類等5個(gè)指標(biāo)因素，以核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間作為因變量，進(jìn)行多元線性回歸分析，結(jié)果顯示，核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間與是否合并慢性疾?。é?0.218，P=0.001）、中西醫(yī)結(jié)合干預(yù)時(shí)間 （β=0.394，P=0.000）、是否為兼雜證（β=0.174，P=0.009）等3項(xiàng)指標(biāo)呈正相關(guān)。自變量賦值情況見表2，結(jié)果見表3。

表2 自變量賦值表Tab.2 Independent variable assignment table

表3 核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間的相關(guān)因素多元線性回歸分析結(jié)果Tab.3 Results of multiple linear regression analysis of correlation factors of acid turning negative time

3 討論

新型冠狀病毒奧密克戎變種病毒株最初于2021年11月24日向世界衛(wèi)生組織（WHO）報(bào)告，并于11月26日被標(biāo)注為第5種“密切關(guān)注變種”，同時(shí)將其命名為奧密克戎[4]。根據(jù)全球不斷增長(zhǎng)的病例數(shù)和基因測(cè)序數(shù)據(jù)報(bào)道，初步推算奧密克戎單位時(shí)間內(nèi)傳染力是德爾塔變種的3～6倍[5]，目前已成為世界范圍內(nèi)的主要傳播變種，大多數(shù)國(guó)家均已有社區(qū)內(nèi)感染病例報(bào)告，中國(guó)在香港地區(qū)也有社區(qū)感染報(bào)道[6]，具有高傳播性、潛伏期短、輕癥狀、疫苗預(yù)防功能下降的臨床特征[7]，這應(yīng)與其基因高變異度相關(guān)?；A(chǔ)研究[8]表明奧密克戎與其他變種不同，其誘導(dǎo)合胞體形成的能力減弱，且能夠通過(guò)其他非經(jīng)典途徑進(jìn)入細(xì)胞，提示這可使其在上呼吸道直接感染上皮細(xì)胞而進(jìn)行復(fù)制，從而在較低病毒復(fù)制量下具有傳染性，可初步解釋其高傳播性、輕病癥、潛伏期短的流行病特征。1項(xiàng)來(lái)自荷蘭的臨床研究[9]證明其平均潛伏期約為3.2 d，顯著低于其他世界范圍內(nèi)主要流行的新型冠狀病毒病種。此外，奧密克戎是WHO列舉的5種“密切關(guān)注變種”中變異度最高的病毒株，它在全基因組內(nèi)有50個(gè)突變，其中在刺突蛋白上有26～32個(gè)突變，分子生物學(xué)研究[10]顯示其部 分刺突蛋白（如 K417N、N440K、G446S、S4777N、T478K和N501Y）的變異可導(dǎo)致單克隆抗體、恢復(fù)期血漿及血清中的抗體功能失效，同時(shí)導(dǎo)致疫苗預(yù)防功能下降，重復(fù)感染率上升。

體外實(shí)驗(yàn)[11]表明輝瑞或阿斯利康疫苗接種者在完成疫苗接種5個(gè)月后的血清抗體幾乎不能抑制奧密克戎活性，而來(lái)自原始株感染痊愈后6～12個(gè)月患者的血清抗體對(duì)奧密克戎也僅有極低的抑制性。同時(shí)，有報(bào)道[12]稱奧密克戎將多種新型冠狀病毒肺炎疫苗平均預(yù)防有效性從80%降低到33%，其中輝瑞疫苗對(duì)預(yù)防不良結(jié)局和降低住院治療率的有效性從93%降低到70%，而感染過(guò)德爾塔變種的人群再次感染奧密克戎變種的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)仍達(dá)到40%，在2020年初感染過(guò)貝塔變種的人群可有60%的再次感染相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)。盡管如此，Robinson等[13]對(duì)3 365例未接種疫苗的患者和808例有疫苗接種史或既往曾感染的患者感染奧密克戎后不良結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)開展臨床觀察研究，結(jié)果顯示疫苗接種或既往曾感染的患者不良結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)是未接種患者的46%，提示疫苗接種對(duì)奧密克戎的防治仍是重要的防疫策略。此外，已有臨床研究[14]表明盡管奧密克戎較德爾塔的感染患者輕微癥狀率更高（63.2%和60.7%～79.8%），但其可能導(dǎo)致更多的臨床癥狀，且更容易感染年輕人，尤其針對(duì)未接種疫苗群體。1項(xiàng)來(lái)自美國(guó)的前瞻性病例對(duì)照研究[15]表明在未接種疫苗的住院成年患者群體中，奧密克戎癥狀雖不如德爾塔嚴(yán)重，但仍導(dǎo)致較高的不良結(jié)局率，與初始病毒感染后的不良結(jié)局率相當(dāng)。

本研究在結(jié)局指標(biāo)方面未選用不良結(jié)局率或住院時(shí)間，是因在觀察中發(fā)現(xiàn)患病群體的不良結(jié)局率極低，同時(shí)存在家庭統(tǒng)一出入院的情況，對(duì)統(tǒng)計(jì)患者住院時(shí)間造成影響。在參考相關(guān)指南[3]基礎(chǔ)上，選取核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間作為主要結(jié)局指標(biāo)，該指標(biāo)提示呼吸道病毒顯著復(fù)制結(jié)束，同時(shí)疾病傳染性明顯降低，因而具有較強(qiáng)的社會(huì)經(jīng)濟(jì)價(jià)值。同時(shí)，既往研究[16]表明鼻咽拭子在所有樣本檢測(cè)中最為可靠，與唾液（85%）、鼻拭子（86%）和咽拭子（68%）等其他來(lái)源的樣本相比，其具有高達(dá)97%的靈敏度，故在結(jié)局指標(biāo)中要求末次核酸檢測(cè)應(yīng)為鼻咽拭子樣本。在影響因素方面，主要選擇年齡、性別、疫苗注射情況、慢性疾病、臨床分型及癥狀等常用指標(biāo)，并在此基礎(chǔ)上增加入院時(shí)間差這一流行病學(xué)指標(biāo)。因本次天津抗疫過(guò)程中防疫管控及時(shí)有效，基本未造成社區(qū)交叉反復(fù)傳播，故可將病毒傳播視簡(jiǎn)單鏈條傳播，因而時(shí)間差可能反映病毒傳代情況對(duì)疾病預(yù)后的影響。研究結(jié)果顯示，存在慢性疾病會(huì)延長(zhǎng)患者核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間，提示罹患慢性疾病患者體內(nèi)病毒復(fù)制時(shí)間延長(zhǎng)，產(chǎn)生有效抗體時(shí)間較晚，因而罹患慢性病患者的臨床治療情況值得重點(diǎn)關(guān)注。

中西醫(yī)結(jié)合治療方面，在回顧性觀察中發(fā)現(xiàn)所有患者基本均接受過(guò)中醫(yī)藥診治，故未將中西醫(yī)結(jié)合治療率作為影響因素。但發(fā)現(xiàn)不同患者的中醫(yī)治療起始時(shí)間存在差異，故將中西醫(yī)結(jié)合診療介入時(shí)間納為影響因素，其主要反映在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上中醫(yī)介入時(shí)間早晚對(duì)結(jié)局指標(biāo)的影響。同時(shí)，為初步觀察中醫(yī)辨證的有效性和特殊性，故將中醫(yī)證型進(jìn)行簡(jiǎn)單分類，初步分為僅存在單一證候的單一證和存在多個(gè)證候的兼雜證。研究結(jié)果顯示，中醫(yī)介入時(shí)間晚及中醫(yī)辨證為兼雜證均會(huì)延長(zhǎng)患者核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間，提示更早的中醫(yī)介入可能縮短氣道病毒復(fù)制時(shí)間，同時(shí)中醫(yī)辨證可對(duì)疾病預(yù)后做出較為有效判斷。

本研究尚有很多不足之處，首先是初期病例未能完整對(duì)中醫(yī)診療信息進(jìn)行收集，故本研究未能納入所有經(jīng)治患者。其次是本次疫情病例疫苗接種率較高，同時(shí)臨床分型主要為輕癥及普通癥，可能會(huì)導(dǎo)致數(shù)據(jù)偏倚，因而出現(xiàn)疫苗注射情況、臨床分型及癥狀等多因素均不具備顯著影響的情況。另外，研究結(jié)果顯示回歸分析中所選取影響因素組合與結(jié)局指標(biāo)可初步達(dá)到輕度（33.3%）相關(guān)，提示數(shù)據(jù)信息有進(jìn)一步挖掘的空間。最后，本研究對(duì)中醫(yī)具體證型及中西醫(yī)結(jié)合治療方案對(duì)臨床結(jié)局的影響研究不足，對(duì)今后制定奧密克戎中西醫(yī)結(jié)合治療方案的作用較為局限，有待于擴(kuò)大樣本量及對(duì)病歷信息的更多數(shù)據(jù)挖掘。