丁琮洋，邱博，宋浩靜，孫雪，李亞靜，李宵，董占軍

(河北省人民醫(yī)院藥學(xué)部，石家莊 050051)

試驗藥物是藥物臨床試驗的基礎(chǔ)和核心，貫穿于整個臨床試驗過程中，加強試驗藥物管理對臨床試驗的規(guī)范性和受試者的安全性至關(guān)重要[1]。國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的2015年5月—2017年7月藥物臨床試驗數(shù)據(jù)核查階段性報告顯示，試驗藥品管理過程與記錄方面的缺陷在所有缺陷條款中排名第3，臨床試驗藥物管理正面臨整頓和規(guī)范的局面[2]。依據(jù)《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》(good clinical practice，GCP)[3]，我院設(shè)有臨床試驗中心藥房，2名兼職藥師對臨床試驗藥物實行統(tǒng)一管理。隨著我院臨床試驗數(shù)量的增加和試驗藥物種類的增多，藥物管理的流程需要不斷更新和修正，迫切要求用合適可操作的方法完善試驗藥物管理過程。

評價臨床試驗藥物的安全性和有效性是臨床試驗的目的，而臨床試驗藥物是試驗成功進行的基礎(chǔ)，其管理過程包括藥房人員管理、藥物管理和環(huán)境管理，管理中可能造成藥物失效的因素眾多，需要使用合適的工具對藥物管理進行失效分析與影響評估，失效模式與影響分析(failure mode and effects analysis，F(xiàn)MEA)作為一種常用的風(fēng)險控制工具，用于發(fā)現(xiàn)并評價產(chǎn)品或過程中潛在的失效及其后果，找到能夠避免或減少潛在失效發(fā)生的措施。FMEA由美國格魯曼公司開發(fā)并應(yīng)用于飛機制造業(yè)和發(fā)動機故障評估，取得很好的實效，如今FMEA已成為一個國際化的標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)用在電子、醫(yī)藥、計算機等領(lǐng)域[4]。2003年美國醫(yī)療機構(gòu)聯(lián)合評審委員會推薦FMEA作為醫(yī)院安全評估的一種方法，旨在醫(yī)療風(fēng)險事件發(fā)生之前對其進行預(yù)測評估，并采取相應(yīng)措施，從而有效降低醫(yī)療風(fēng)險事件發(fā)生[5]。我國引入FMEA時間較晚，目前已有研究應(yīng)用于降低圍手術(shù)期醫(yī)療風(fēng)險、住院患者行為癥狀風(fēng)險防范、血液樣本管理等方面[6-8]。FMEA主要包含設(shè)計FMEA(design failure mode and effects analysis，DFMEA)和過程FMEA(process failure mode and effects analysis，PFMEA)，PFMEA是一種動態(tài)文件，在可行性研究階段之前或期間啟動，包含可能造成失效的潛在失效模式與起因，可以減少失效發(fā)生并制定糾正和預(yù)防措施[9]。

1 評價方法

舊版FMEA手冊用風(fēng)險系數(shù)(risk priority number，RPN)對失效模式評分，RPN是嚴(yán)重度(severity，S)、發(fā)生度(occurrence，O)和可探測度(detection，D)的乘積，嚴(yán)重性代表失效模式對臨床試驗的影響嚴(yán)重程度，發(fā)生度代表失效模式發(fā)生頻率，可探測度代表失效模式被發(fā)現(xiàn)的難易度[10]。RPN數(shù)值越大表明失效風(fēng)險越高。新版FMEA手冊用行動優(yōu)先級(action priority，AP)代替RPN對失效模式評級，結(jié)果不以SOD乘積表示，而是以各項S、O、D評分進行AP評級。其中，H代表高行動優(yōu)先級，團隊必須采取措施進行預(yù)防或改進；M代表中行動優(yōu)先級，團隊?wèi)?yīng)當(dāng)采取措施進行預(yù)防或改進；L代表低行動優(yōu)先級，團隊可以采取措施進行預(yù)防或改進。傳統(tǒng)的RPN 3個指標(biāo)賦值比重相同，結(jié)果僅是3個指標(biāo)的簡單乘積，無法體現(xiàn)哪種指標(biāo)較為重要而進行針對性改進，缺乏一定的邏輯性和科學(xué)性，而新版的AP表則賦予3個指標(biāo)不同的分值和比重，按S、O、D的順序列出評分表，提高嚴(yán)重度S的重要性，明確指出在實際應(yīng)用中應(yīng)優(yōu)先處理對結(jié)果產(chǎn)生較大影響的因素[11]。新版FMEA手冊中已用AP替代RPN進行風(fēng)險評估，而AP表是否適用于臨床試驗藥物管理尚未可知，故筆者分別應(yīng)用RPN和AP對臨床試驗藥物管理過程中失效模式進行評分或評級，比較兩種方法評分或評級結(jié)果，并對新舊兩版數(shù)據(jù)評價的方法進行比較。

2 研究方法

2.1層次約定 以GCP和FMEA手冊為指導(dǎo)，對GCP藥物管理中研究對象進行3個層次約定。初始約定層次為“臨床試驗藥物管理”，中間約定層次為“人員”“藥物”“環(huán)境”，最低約定層次為中間約定層次下的11個子環(huán)節(jié)，其中，人員包括：接收(Z1)、保存(Z2)、發(fā)放(Z3)、回收(Z4)、返還(Z5)；藥物包括(Z6)、效期(Z7)、紙質(zhì)文件(Z8)；環(huán)境包括溫度(Z9)、濕度(Z10)、光照(Z11)。

2.2問卷設(shè)計 根據(jù)各最低層次下的失效模式設(shè)計問卷，通過問卷星發(fā)放調(diào)查問卷，問卷發(fā)放對象包括臨床試驗機構(gòu)人員、臨床試驗申辦方、臨床試驗研究者和合作研究組織人員。為確保問卷結(jié)果具有統(tǒng)計學(xué)意義，需確定問卷的樣本量。樣本量計算公式為：N=[Z2P(1-P)]/E2，N為樣本量，Z為統(tǒng)計量，P為概率值，E為誤差值[12]。

2.3數(shù)據(jù)處理 應(yīng)用SPSS 21.0版軟件對問卷結(jié)果進行處理，采用Cronbach's α系數(shù)計算問卷所得數(shù)據(jù)信度。α系數(shù)取值為0～1，α系數(shù)0.7～0.8表示數(shù)據(jù)信度可信，0.8～0.9表示數(shù)據(jù)信度好，>0.9表示數(shù)據(jù)信度非?？尚拧２捎肎rubbs檢驗法剔除離群數(shù)值，剩余數(shù)值求各項S、O、D平均值和中位數(shù)。取各項平均值計算RPN=S×O×D，取各項中位數(shù)進行AP評級，Excel軟件將RPN值降序排列并標(biāo)注AP評級。

3 研究結(jié)果

本研究令P=0.5，問卷樣本量置信區(qū)間為90%，通過查表：Z=1.65，E=0.15，代入樣本量計算公式N=[Z2P(1-P)]/E2得N=30.25，即樣本置信度90%，樣本誤差在15%內(nèi)，需問卷樣本量31份。本研究調(diào)查問卷實際發(fā)放51份，回收51份，α系數(shù)為0.965，表明問卷結(jié)果信度非?？尚拧Ｍㄟ^Grubbs檢驗剔除35個離群數(shù)值，保留3637個數(shù)值。失效模式RPN值范圍是24.661～54.302，AP評級均為L，按RPN降序排列，結(jié)果見表1。

4 討論

4.1RPN平均值和AP中位數(shù)的選擇 本研究計算RPN評分和AP評級時，分別選擇平均數(shù)和中位數(shù)，選擇數(shù)據(jù)的不同主要考慮到兩種方法的適用范圍和使用便利性。在已有的眾多研究中[5-10]，計算RPN均采用平均值進行計算，如采用中位數(shù)，其SOD評分均為整數(shù)，計算RPN時會出現(xiàn)部分一樣的數(shù)值，不利于排序比較，而平均值絕大多數(shù)為非整數(shù)，RPN數(shù)值一樣概率極小，因此，使用平均值得到的結(jié)果更適合進行RPN排序。如SOD使用平均值，使用AP表時某些數(shù)值可能落在某兩個分級之間的數(shù)值，從而無法定級，而中位數(shù)均為整數(shù)，配合AP表使用更加便利。

4.2RPN和AP結(jié)果對比 舊版RPN僅是3個因素SOD的乘積，3個因素在RPN計算中比重一致，而新版AP高中優(yōu)先級主要分布在嚴(yán)重度得分較高的失效模式中，提高嚴(yán)重度在結(jié)果判定中的比重，如嚴(yán)重度得分最高的第10，第12位的失效模式，其發(fā)生度較低、可探測度高，表明工作人員對風(fēng)險較高的失效模式有一定的預(yù)防和控制，而排序第1位的失效模式，其嚴(yán)重度得分為6，但發(fā)生度為4、可探測度為1，屬于表1中嚴(yán)重度中、發(fā)生度中、可探測度高的失效模式，表明工作人員對試驗藥物管理中一些常見且影響較小的環(huán)節(jié)專注度不夠，未能給予足夠重視。因此，RPN相較于AP能更有效區(qū)分各種失效模式造成的影響，依據(jù)RPN進行排序更為合理有效。

表1 失效模式RPN評分和AP評級

4.3風(fēng)險分析 依據(jù)RPN分值分布，將失效風(fēng)險分為高、中、低3個分段，高風(fēng)險分段RPN>40，需立即采取措施控制風(fēng)險；中風(fēng)險分段30

4.3.1高風(fēng)險失效模式 排名第1，第3，第4位的失效模式均屬于最低約定層次“發(fā)放”下內(nèi)容，因此應(yīng)當(dāng)把試驗藥物發(fā)放流程整改置于首位，藥房人員和科室領(lǐng)藥人員應(yīng)掌握受試者和藥物基本信息，熟悉藥物發(fā)放和領(lǐng)取過程?！爸苣┗蚬?jié)假日無法正常發(fā)藥”是排名第1的失效模式，可能與本機構(gòu)藥房僅設(shè)置了兩名兼職藥師，人員安排已不能滿足現(xiàn)有臨床試驗工作量，此情況也見于其他臨床試驗機構(gòu)[13]。2018年美國醫(yī)院藥劑師協(xié)會頒布的《臨床試驗藥物指導(dǎo)原則》指出，臨床試驗藥房可利用正式的藥房人員和臨床研究藥師的臨時支持來補充人員的需要，以保證持續(xù)分發(fā)臨床試驗藥物，同時可以設(shè)置專職藥師以利于統(tǒng)一管理和信息溝通，此外，我國對試驗藥物的領(lǐng)取時間并沒有詳細的規(guī)定，期待我國藥品監(jiān)督管理部門能夠盡快制訂相關(guān)的指南[14]。

4.3.2中風(fēng)險失效模式 溫度、濕度和光照是影響藥物穩(wěn)定性的重要因素，尤其溫度是影響藥物質(zhì)量的關(guān)鍵因素[15]，如冷藏保存的藥物，其溫度升高10 ℃，有效期將縮短1/4～1/2，因此應(yīng)嚴(yán)格監(jiān)控藥物保存環(huán)境，特別是對溫度的嚴(yán)密監(jiān)控[16]。在臨床科室中開展的臨床試驗，由于試驗項目時間較長、受試者篩選和入組流程較復(fù)雜、涉及的藥物種類和數(shù)量較多，申辦方常多次運送試驗藥物到中心藥房，導(dǎo)致藥物批次較多、有效期各不相同，不同效期的同一種藥物常放置在同一環(huán)境，容易混淆。為避免將近效期試驗藥物發(fā)放給受試者，應(yīng)進行色標(biāo)管理，并在GCP藥房管理系統(tǒng)中設(shè)置顏色提醒[17]。

本研究應(yīng)用PFMEA對 GCP藥物管理作了失效模式和影響分析，依據(jù)舊版RPN評分和新版AP評級進行對比研究，AP采用中位數(shù)進行評價，而RPN采用平均數(shù)進行評價，相較于AP，RPN更適合于本院臨床試驗藥物管理。本研究僅分析了藥物管理過程中部分失效模式，未分析或未察覺的潛在失效模式，需設(shè)計新問卷或采用新方法進一步評價。PFMEA是一組動態(tài)活動，應(yīng)不斷進行分析和更新改進措施，以完善藥物管理過程，保證臨床試驗的規(guī)范性。