張清華，金銳，王琨，張慧英，黃軼婷，王曉芳，姜德春，3

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100038；2.臨床合理用藥生物特征譜學(xué)評價(jià)北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100038；3.首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100053)

第二類精神藥品屬于我國《藥品管理法》中特殊管理藥品，主要應(yīng)用于焦慮、失眠、疼痛等疾病，容易產(chǎn)生耐受性及戒斷反應(yīng)[1]。2020年隨著新型冠狀病毒肺炎(簡稱新冠肺炎)疫情的防控常態(tài)化，因心理障礙及失眠而就診的患者明顯增加，抑郁癥狀的檢出率也較高，個(gè)體應(yīng)激水平增高，在情緒方面更明顯，對個(gè)體的心理健康有不利影響[2-5]。《新冠肺炎疫情期間物質(zhì)使用與成癮行為相關(guān)障礙防治(建議)》[6]指出，隨著新冠肺炎疫情的發(fā)展，具有焦慮、失眠癥狀的個(gè)體也逐漸增多，潛在使用鎮(zhèn)靜催眠藥的人群和成癮風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加。筆者發(fā)現(xiàn)所在醫(yī)院的第二類精神藥品中苯二氮類受體激動劑(benzodiazepine receptor agonists，BzRAs)門診處方人數(shù)、醫(yī)囑條數(shù)均有增加。因此，如何確保合理使用這類藥物，對于保障患者用藥安全、提高生活質(zhì)量至關(guān)重要。

1 資料與方法

1.1資料來源 調(diào)取北京世紀(jì)壇醫(yī)院門診BzRAs系統(tǒng)規(guī)則庫維護(hù)前(2020年3—5月)與維護(hù)后(2020年7—9月)全部BzRAs藥品醫(yī)囑，統(tǒng)計(jì)處方患者的一般情況、處方人數(shù)、醫(yī)囑條數(shù)、處方金額、人均藥費(fèi)、醫(yī)囑不合格率、聯(lián)合用藥比例、療程等。

1.2BzRAs處方規(guī)則及時(shí)維護(hù)

1.2.1藥物適應(yīng)證維護(hù) 審方軟件系統(tǒng)規(guī)則庫中藥品適應(yīng)證的詞條擴(kuò)展過于寬泛，導(dǎo)致存在適應(yīng)證不適宜但審方軟件不攔截的假陰性處方。鑒于此，藥師結(jié)合藥品說明書及相關(guān)指南，總結(jié)過去一年內(nèi)本院醫(yī)師的醫(yī)囑診斷書寫習(xí)慣，將原來的幾百條甚至幾千條藥物適應(yīng)證減少為每個(gè)藥物約20種。例如治療失眠的適應(yīng)證，藥師根據(jù)醫(yī)師過去一年對于失眠的診斷習(xí)慣，擴(kuò)展為“失眠”“非器質(zhì)性睡眠障礙”“睡眠障礙”“失眠癥”“偶發(fā)性失眠癥”“暫時(shí)性失眠癥”“嚴(yán)重睡眠障礙”“非器質(zhì)性失眠癥”“非器質(zhì)性失眠”等字段。規(guī)則自定義維護(hù)后既滿足了臨床醫(yī)師應(yīng)用需求，又減少了假陰性處方的發(fā)生。

對于超說明書適應(yīng)證的維護(hù)需要較充足循證依據(jù)。如本院氯硝西泮的說明書適應(yīng)證為：主要用于控制各型癲癇，尤適用于失神發(fā)作、嬰兒痙攣癥、肌陣攣性、運(yùn)動不能性發(fā)作及Lennox-Gastaut綜合征，但臨床中超說明書使用現(xiàn)象較為普遍，經(jīng)常用于焦慮或輔助失眠[14]。2007年原衛(wèi)生部印發(fā)的《精神藥品臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》中氯硝西泮的適應(yīng)證為：①抗癲癇，包括小發(fā)作、肌陣攣性癲癇、失神癲癇發(fā)作。②抗焦慮，包括各種焦慮障礙、急性躁狂發(fā)作和失眠。美國食品藥品管理局(FDA)藥品說明書適應(yīng)證：除了治療各型癲癇，還可用于驚恐障礙及社交焦慮癥。在Micromedex?數(shù)據(jù)庫中，除了FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)證還有其他機(jī)構(gòu)使用的一些循證推薦，與精神科相關(guān)的診斷有抑郁、社交恐懼癥等，推薦等級均為IIb級，證據(jù)等級為B級，符合本院超說明書循證的要求[15]。2014年加拿大《焦慮、創(chuàng)傷后應(yīng)激和強(qiáng)迫癥管理臨床實(shí)踐指南》[16]中推薦氯硝西泮作為驚恐障礙和社交焦慮癥的二線治療。因此，藥師按照以上指南及循證的依據(jù)報(bào)備本院藥物治療專家委員會，經(jīng)該委員會討論批準(zhǔn)后對系統(tǒng)中該藥適應(yīng)證進(jìn)行了及時(shí)維護(hù)。

1.2.2用法用量維護(hù) 藥品因適應(yīng)證不同用法用量相差甚遠(yuǎn)。例如，艾司唑侖用于失眠時(shí)劑量為1～2 mg，睡前服用1次；用于抗癲癇、抗驚厥時(shí)劑量為一次2～4 mg，一日3次。氯硝西泮用于癲癇時(shí)成人最大量每日不要超過20 mg，而用于治療失眠或驚恐障礙的劑量說明書中空缺。Micromedex?數(shù)據(jù)庫及相關(guān)指南[16]中氯硝西泮用于治療失眠或驚恐障礙時(shí)建議劑量不要太大，常規(guī)劑量為2～4 mg，日劑量建議不超過4 mg。因此藥師需要對每種藥品按病種、適應(yīng)證進(jìn)行相應(yīng)用法用量進(jìn)行增補(bǔ)維護(hù)。

1.2.3聯(lián)合用藥的維護(hù) 目前的專家共識[1]明確指出一般不主張幾種BzRAs聯(lián)用，如需聯(lián)合使用，需要有足夠的理由。例如有些BZDs對焦慮效果更好，如阿普唑侖、勞拉西泮、地西泮、氯硝西泮等，這些藥物親脂性相對弱，半衰期長，藥效能持續(xù)更長的時(shí)間。有些BZDs對于失眠更有效，如艾司唑侖、硝西泮等，這些藥物親脂性更強(qiáng)，在胃腸道的吸收速度更快，快速到達(dá)大腦，發(fā)揮最大的效應(yīng)。對于廣泛性焦慮合并睡眠障礙的患者必要時(shí)2種BZDs聯(lián)用。有關(guān)指南中[8]換藥方法時(shí)提到：治療失眠，在換藥過程涉及到2種藥物重疊使用，如果首選藥物治療無效或無法遵醫(yī)囑服藥，可更換為另一種短、中效的BzRAs，需逐漸減少原有藥物劑量，同時(shí)開始給予另一種藥物，并逐漸加量，約2周完成換藥過程。另外，non-BZDs類藥物佐匹克隆和酒石酸唑吡坦，兩者均為苯二氮α1受體亞型的選擇性激動劑，作用特點(diǎn)類似，不建議聯(lián)合使用。而本院系統(tǒng)規(guī)則庫對于兩藥聯(lián)用認(rèn)為是“合理的”，因此藥師對規(guī)則庫及時(shí)維護(hù)，在酒石酸唑吡坦的重復(fù)用藥規(guī)則中添加 “佐匹克隆”。

1.2.4療程維護(hù) 《處方管理辦法》規(guī)定：第二類精神藥品一般每張?zhí)幏讲坏贸^7 d常用量；對于慢性病或某些特殊情況的患者，處方用量可以適當(dāng)延長，醫(yī)師應(yīng)當(dāng)注明理由。因此，對于特殊情況的患者，例如合并精神障礙的慢性病患者，根據(jù)《精神藥品臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》，對于治療抑郁癥、雙相情感障礙、神經(jīng)癥等精神疾病的各種形式焦慮障礙，使用BZDs盡量在2～4周內(nèi)停用。精神疾病為慢性病，新冠肺炎疫情期間可開具2～3個(gè)月的長療程，但是改善其伴隨癥狀的失眠焦慮藥物應(yīng)在癥狀緩解后盡快停藥或換藥。因此對于這些疾病，治療原發(fā)病(各種精神障礙)是基礎(chǔ)，BZDs應(yīng)在2～4周后逐漸停藥，即不超過4周的量?；诖耍帋煂σ?guī)則進(jìn)行統(tǒng)一調(diào)整，對于單純失眠的診斷常規(guī)用藥不超過7 d，特殊情況(如高齡行動不便、慢性失眠)適當(dāng)延長至14 d；合并精神障礙者不超過4周。對這類藥品進(jìn)行分層分類管理，滿足不同病種患者的需求，同時(shí)保證藥品使用的合理性，減少患者成癮和耐受的風(fēng)險(xiǎn)。

1.3BzRAs藥品處方規(guī)則維護(hù) 我院BzRAs藥品規(guī)則及時(shí)維護(hù)主要包括適應(yīng)證、用法用量、聯(lián)合用藥、療程。其中療程統(tǒng)一維護(hù)，其他維護(hù)詳情見表1。

2 結(jié)果

2.1基本情況及藥品使用量 該院門診含BzRAs處方例數(shù)、醫(yī)囑數(shù)，分別從2020年3—5月9 240例、10 870條增至7—9月的9 876例、11 773條，增幅分別為6.88%，8.31%。規(guī)則維護(hù)前后處方患者性別構(gòu)成(P=0.41)、處方患者年齡(P=0.705)相似；處方金額從31.48萬元增至35.22萬元，增幅為11.90%，人均處方花費(fèi)增加1.60元(P=0.001)，增幅為4.69%。維護(hù)后所有含BzRAs處方人均處方療程天數(shù)與維護(hù)前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.587，P=0.113)；醫(yī)生開具2種及以上BzRAs聯(lián)合用藥患者比例有增加趨勢，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.083)。見表2。

表1 苯二氮類受體激動劑處方規(guī)則維護(hù)條數(shù)統(tǒng)計(jì)

Tab.1 Prescription rules maintained number for benzodiazepine receptor agonists 條

表1 苯二氮類受體激動劑處方規(guī)則維護(hù)條數(shù)統(tǒng)計(jì)

類別與藥品名稱適應(yīng)證(刪減、完善)用法用量(新增)聯(lián)合用藥(新增)BZDs 中效(t1/2≤24 h) 艾司唑侖片717932 勞拉西泮片632822 阿普唑侖片50632 長效(t1/2>24 h) 硝西泮片626032 氯硝西泮片636432 地西泮片637032Non-BZDs 佐匹克隆膠囊62601 酒石酸唑吡坦片63501

2.2系統(tǒng)規(guī)則庫維護(hù)前后處方審核結(jié)果比較 與維護(hù)前比較，維護(hù)后雖然含BzRAs處方例數(shù)或醫(yī)囑條數(shù)明顯增加，但不合理處方例數(shù)、醫(yī)囑條數(shù)均顯著下降，分別從338例、379條降至65例、74條。不合理醫(yī)囑條數(shù)比例從3.49%降至0.63%(P<0.01)，其中適應(yīng)證不適宜用藥條數(shù)從1.38%降至0.56%；用法用量不適宜條數(shù)從0.78%降至0.07%；聯(lián)合用藥不適宜、療程不適宜條數(shù)分別從0.38%，0.94%均降至0。各類不適宜醫(yī)囑問題呈現(xiàn)明顯下降的趨勢，累積避免約81.97%的用藥風(fēng)險(xiǎn)(表3)。

3 討論

3.1及時(shí)維護(hù)系統(tǒng)規(guī)則庫的意義 BzRAs自1960年上市以來，在使用上一直存在爭議。一方面BzRAs以其起效快、療效肯定、短期使用耐受性好等優(yōu)勢而廣泛應(yīng)用于臨床各科，且具有不可替代的地位。另一方面因長期及大劑量使用等導(dǎo)致的不良反應(yīng)，如日間困倦、頭昏、肌張力減退、跌倒、認(rèn)知功能減退等，而使其應(yīng)用受到限制。特別是老年患者尤須注意藥物的肌松作用和跌倒風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，全球范圍內(nèi)BzRAs藥物處方量呈現(xiàn)逐年增長，長期及大劑量使用等不合理用藥現(xiàn)象日益突出，已經(jīng)威脅到患者的用藥安全[17]。近年來研究表明，門診處方智能審核系統(tǒng)的應(yīng)用顯著改善了藥師處方審核的效率，提升處方合格率，降低用藥風(fēng)險(xiǎn)[18-21]。但對于BzRAs特殊精神藥品及個(gè)體化用藥等復(fù)雜問題處方，仍需要發(fā)揮審方藥師的主觀能動性，對處方審核系統(tǒng)規(guī)則庫進(jìn)行及時(shí)維護(hù)，才能最大程度地降低患者這類用藥的風(fēng)險(xiǎn)。

表2 苯二氮類受體激動劑處方審核規(guī)則及時(shí)維護(hù)前后基本情況

Tab.2 Benzodiazepine receptor agonists prescription characteristics before and after prescription review rules maintenance

表2 苯二氮類受體激動劑處方審核規(guī)則及時(shí)維護(hù)前后基本情況

時(shí)間處方例數(shù)醫(yī)囑條數(shù)男性/%年齡/歲總處方金額/萬元人均處方金額/元人均處方療程/d聯(lián)合用藥比例/%維護(hù)前924010 87042.767.46±15.9131.4834.11±34.1716.67±8.9810.7維護(hù)后987611 77343.367.55±15.9735.2235.69±34.15①16.87±8.3911.5

①與維護(hù)前比較，t=3.196，P<0.01。

①Compared with before maintenance，t=3.196，P<0.01.

表3 苯二氮類受體激動劑處方審核規(guī)則及時(shí)維護(hù)前后醫(yī)囑條數(shù)不合格率比較

Tab.3 Unqualified rate of benzodiazepine receptor agonists prescriptions before and after prescription review rules maintenance %

表3 苯二氮類受體激動劑處方審核規(guī)則及時(shí)維護(hù)前后醫(yī)囑條數(shù)不合格率比較

不合格項(xiàng)目規(guī)則維護(hù)前3月4月5月規(guī)則維護(hù)后7月8月9月適應(yīng)證1.501.401.240.710.560.43用法用量0.810.860.660.190.060.00聯(lián)合用藥0.390.390.38000療程1.050.960.81000

3.2系統(tǒng)規(guī)則庫維護(hù)的依據(jù)及維護(hù)前后結(jié)果分析 系統(tǒng)規(guī)則庫的規(guī)則以藥品說明書為基礎(chǔ)，進(jìn)行系統(tǒng)規(guī)則庫的及時(shí)維護(hù)則擴(kuò)大至權(quán)威指南、管理文件、符合要求的循證依據(jù)等[15]。

本研究表明，系統(tǒng)規(guī)則庫及時(shí)維護(hù)后不合理處方人次或醫(yī)囑數(shù)、醫(yī)囑不合格率顯著下降，顯著提高處方質(zhì)量；通過對適應(yīng)證、用法用量、聯(lián)合用藥、療程審方規(guī)則維護(hù)，用藥不適宜處方或醫(yī)囑數(shù)量均呈現(xiàn)持續(xù)降低趨勢，避免已知的絕大多數(shù)的用藥風(fēng)險(xiǎn)，較好保障患者使用BzRAs的安全性。

值得注意的是，本研究發(fā)現(xiàn)對8種BzRAs審方規(guī)則維護(hù)后，人均藥費(fèi)較前明顯增加(人民幣1.60元)，一定程度上可能與疫情期間用藥療程延長、聯(lián)合用藥比例增加有關(guān)；因人均藥費(fèi)增加幅度較小(4.69%，與同期門診人均處方金額增加4.32%相當(dāng))，這兩項(xiàng)費(fèi)用相關(guān)指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)意義。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)BzRAs處方患者由于受疫情應(yīng)激事件的影響，失眠合并焦慮、抑郁等精神障礙的患者明顯增多，很大程度上影響用藥療程和聯(lián)合用藥的比例[2-5]。有文獻(xiàn)報(bào)道，藥師通過提供處方審核服務(wù)，可明顯降低患者藥費(fèi)支出[20-21]，縮短用藥療程[22]，因此對特殊時(shí)期特殊藥品處方審核藥學(xué)服務(wù)價(jià)值的評價(jià)方式值得進(jìn)一步研究。

3.3系統(tǒng)規(guī)則庫及時(shí)維護(hù)的局限性 借助處方審核軟件雖然可以大大提高藥師審方的效率，優(yōu)化審方規(guī)則可以滿足不同個(gè)體化的需求，但是由于臨床診療及軟件邏輯的復(fù)雜性，加之系統(tǒng)缺乏“自主學(xué)習(xí)”自動優(yōu)化改進(jìn)的能力，因此規(guī)則并不能解決所有的臨床用藥問題[23]。例如藥品適應(yīng)證，雖然對規(guī)則進(jìn)行及時(shí)維護(hù)，但本研究中仍有少量適應(yīng)證不適宜醫(yī)囑逃逸了系統(tǒng)攔截。事后藥師與軟件工程師聯(lián)合分析，發(fā)現(xiàn)對于復(fù)雜病例，醫(yī)生在診斷中錄入了與該藥無關(guān)的“描述性診斷”，即該診斷不在診斷庫中，因而不能被軟件識別。這類醫(yī)囑處方審核軟件無法對其進(jìn)行有效地智能匹配審核，只能通過藥師在調(diào)配、發(fā)放過程或事后點(diǎn)評人工識別，存在一定的隱患。因此，針對歸因于“描述性診斷”問題處方，需要藥師與軟件工程師聯(lián)手，探索如何開放描述性診斷的審核流程。又如用法用量不適宜，對于BzRAs治療失眠時(shí)，建議睡前服用，規(guī)則中設(shè)置的是一日一次，因規(guī)則不支持識別早、中、晚、睡前等這種精細(xì)時(shí)間字段，即只要醫(yī)生開具的是一日一次的頻次(如早餐前服用)，處方審核軟件統(tǒng)一識別為合理。早餐前服用雖符合一日一次的用藥頻次，但不符合生物鐘、藥物服用時(shí)間軸的特點(diǎn)，這類處方一般只能通過藥師人工識別。再如療程不適宜，回顧性分析發(fā)現(xiàn)一些患者雖然單次單張?zhí)幏降寞煶踢m宜，但存在長期(≥3個(gè)月)處方。根據(jù)循證臨床實(shí)踐指南[24]，對于≥65歲的老年人，無論BzRAs已使用多長時(shí)間，均建議緩慢減停(推薦等級強(qiáng))；對于18～64歲、每周大部分時(shí)間使用BzRAs、持續(xù)>4周的成年人，建議緩慢減停(推薦等級弱)，該指南同時(shí)給出了如何減停的循證依據(jù)。對于這類患者療程延長是否適宜，風(fēng)險(xiǎn)獲益比如何，是否需要減停，需要藥師人工審核加以甄別。

回顧性分析中還發(fā)現(xiàn)有些患者頻繁的更換藥物，無法從單次單張?zhí)幏街凶R別用藥是否合理，即不能進(jìn)行藥物治療學(xué)的評估，因此建議醫(yī)生根據(jù)藥物的藥效藥動學(xué)優(yōu)化藥物選擇，如根據(jù)藥物的親脂性大小、半衰期長短、與γ-氨基丁酸(GABA)受體親和力的高低、患者的失眠類型、患者的傾向性意見、共患疾病(是否合并焦慮抑郁)等選擇更適合患者的藥物[8，24-25]。例如入睡困難者服用起效快、半衰期較短的藥物；睡眠不深且早醒者可服用半衰期相對略長的藥物；兼有入睡困難、睡眠不深和早醒者使用半衰期中等的藥物[9]。再如聯(lián)合用藥，規(guī)則主要關(guān)注同類型的藥物聯(lián)合使用是否合理，即BzRAs聯(lián)合使用是否合理，但是未考慮BzRAs與其他藥物的聯(lián)合使用，如阿片類、乙醇、肌松藥、抗精神病藥物等其他影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物，這些藥物與BzRAs聯(lián)合使用存在附加的用藥風(fēng)險(xiǎn)，因缺乏具體的管理建議，需要引起藥師的重視[26]。

3.4結(jié)語 本文中規(guī)則的及時(shí)專項(xiàng)維護(hù)大部分是參考說明書、指南、指導(dǎo)原則及專家共識的解讀，由于說明書的空缺，或者法規(guī)、指南中對細(xì)節(jié)表述不明確(如“特殊情況”“適當(dāng)延長”等模糊詞語)及精神疾病的復(fù)雜性等原因，對于超說明書用藥(超適應(yīng)證、超用法用量)、療程、聯(lián)合用藥的審核仍是第二類精神藥品處方審核的重點(diǎn)和難點(diǎn)[27-28]。目前對系統(tǒng)規(guī)則庫及時(shí)維護(hù)實(shí)現(xiàn)單張單次及單日處方審核的合理性，但是對于臨床實(shí)踐中長期使用BzRAs的患者，尤其是慢性失眠或失眠合并焦慮抑郁的患者，還需進(jìn)一步借助計(jì)算機(jī)大數(shù)據(jù)等信息化管理手段，借助藥物治療管理等慢病的管理方式，優(yōu)化患者的治療方案，保障用藥安全，促進(jìn)合理用藥，體現(xiàn)藥師藥學(xué)服務(wù)的價(jià)值。