關(guān)麗葉，邱學(xué)佳，趙娜，段寶京

(河北省人民醫(yī)院藥學(xué)部，石家莊 050051)

1 資料與方法

1.1資料來(lái)源 以“利奈唑胺”“黑毛舌”等為中文檢索詞，“l(fā)inezolid”“black hairy tongue”“l(fā)ingua villosa nigra”等為英文檢索詞，檢索 PubMed、Web of Science、Embase和中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)(建庫(kù)至2021年1月31日)，收集利奈唑胺致黑毛舌的病例報(bào)告類(lèi)文獻(xiàn)。文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①原始臨床研究或病例報(bào)告；②利奈唑胺使用情況、黑毛舌臨床表現(xiàn)和處置及轉(zhuǎn)歸等臨床資料相對(duì)完整；③符合諾氏( Naranjo)評(píng)估量表關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)為“可能”相關(guān)以上的文獻(xiàn)。文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：①會(huì)議論文、畢業(yè)論文等非公開(kāi)發(fā)表的文獻(xiàn)；②綜述和重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；③無(wú)法明確黑毛舌與利奈唑胺相關(guān)性的文獻(xiàn)；④臨床資料不完整的文獻(xiàn)。

1.2方法 由2位研究者獨(dú)立按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行初步篩選，再由小組討論決定納入分析的文獻(xiàn)。采用自行設(shè)計(jì)的數(shù)據(jù)提取表記錄患者以下信息：國(guó)籍，性別，年齡，原發(fā)疾病，利奈唑胺應(yīng)用情況，合并用藥情況，黑毛舌發(fā)生時(shí)間、治療及轉(zhuǎn)歸等。

2 結(jié)果

2.1文獻(xiàn)收集及患者一般情況 共檢索到文獻(xiàn)21篇，最終納入14篇[2-15]，涉及17例患者，其中中國(guó)7例，印度3例，美國(guó)、意大利各2例，阿聯(lián)酋、葡萄牙、土耳其各1例。男13例，女4例；年齡10～83歲，其中≤18歲者3例，19～30歲3例，31～40歲2例，51～60歲3例，61～70歲3例，71～80歲2例，>80歲1例。原發(fā)疾病為肺結(jié)核2例[12]，肺癌2例[2，4]，B細(xì)胞淋巴瘤1例[7]，慢性腎臟病1例[10]，糖尿病1例[10]，高血壓2例[3-4]，系統(tǒng)性紅斑狼瘡1例[8]，支氣管哮喘1例[6]，其余病例原發(fā)疾病未見(jiàn)報(bào)道。見(jiàn)表1。

2.2用藥情況 17例患者中6例靜脈滴注利奈唑胺注射液(規(guī)格：300 mL：600 mg)治療，7例口服利奈唑胺片(規(guī)格：600 mg)治療，3例先靜脈滴注利奈唑胺注射液，后改為口服利奈唑胺片序貫治療，1例未報(bào)道給藥途徑。利奈唑胺給藥劑量及頻次為600 mg、q12h者10例，600 mg、qd者3例[2，12]，760 mg、q8h者1例[6]，未報(bào)道3例[7，10，14]。9例報(bào)道具體聯(lián)用藥物[2-5，8-9，12]，其中聯(lián)用藥物1種者2例、2種者4例、5種者2例、6種者1例。聯(lián)用藥物主要包括抗感染藥物、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、支氣管擴(kuò)張藥、非甾體抗炎藥、止咳化痰藥物等。

表1 17例利奈唑胺致黑毛舌患者的臨床資料

續(xù)表1 17例利奈唑胺致黑毛舌患者的臨床資料

2.3BHT發(fā)生情況

2.3.1發(fā)生時(shí)間 首次應(yīng)用利奈唑胺后至發(fā)生BHT的時(shí)間為2～70 d，3例發(fā)生在7 d內(nèi)，10例為8～14 d，2例為15～21 d，1例為22～28 d，1例發(fā)生在28 d后，中位時(shí)間為14 d。

2.3.2臨床表現(xiàn)和輔助檢查 11例舌頭呈黑色，1例呈棕色，4例呈棕色至黑色變色，1例呈黃色至棕色變色；5例對(duì)BHT出現(xiàn)在舌部具體位置進(jìn)行描述，均顯示變色發(fā)生在舌背部中后側(cè)，舌尖和舌兩側(cè)無(wú)變化。除舌頭外，1例還出現(xiàn)牙齒變色，牙根變黑，義齒出現(xiàn)色素沉著的情況。10例對(duì)乳頭變化情況進(jìn)行描述，變化為毛發(fā)狀(3例)、地毯狀(1例)、絲狀乳頭肥大(1例)、絲狀乳頭伸長(zhǎng)且呈毛發(fā)狀(1例)、毛茸茸的涂層(2例)、毛舌頭感(1例)、毛刺感(1例)。4例患者出現(xiàn)伴隨癥狀表現(xiàn)為味覺(jué)障礙、口干合并味覺(jué)障礙，口干合并舌部異物感，舌頭腫脹，惡心、嘔吐各1例。4例進(jìn)行舌頭咽拭子培養(yǎng)，1例僅真菌培養(yǎng)，3例細(xì)菌和真菌培養(yǎng)，結(jié)果均為陰性。

2.4BHT臨床處置及轉(zhuǎn)歸 10例患者在發(fā)生BHT后立即停藥，7例繼續(xù)用藥至療程后停藥。BHT發(fā)生后10例采取措施，其中7例被要求保持口腔衛(wèi)生并用軟毛刷刷舌頭；1例被要求用含碳酸氫鈉的牙膏刷牙，每天兩次；1例用0.9%氯化鈉溶液清洗舌頭，每天2次；1例將制霉菌素片粉碎與蜂蜜混合后涂抹于舌頭表面，未見(jiàn)好轉(zhuǎn)，停藥并每天用軟毛刷刷舌頭；其余7例未采取任何處理措施。

停藥后17例患者的癥狀在3 d～1個(gè)月消失，中位時(shí)間為11 d。14例患者未再使用利奈唑胺，3例患者BHT消失后再次用藥，其中2例于BHT消失后7 d加用，2年內(nèi)未再出現(xiàn)上述不良反應(yīng)；1例于再次用藥后第5天和第10天舌頭呈黃色至棕色變色。

3 討論

BHT的危險(xiǎn)因素包括口腔衛(wèi)生差、吸煙、過(guò)度飲茶或咖啡、使用含氧化物的漱口水、口腔干燥以及某些藥物的使用等[16]。男性、老年人、無(wú)牙者等更易發(fā)生BHT[17]。17例患者中男13例，占76.5%，與上述文獻(xiàn)報(bào)道相符。本文病例中各年齡段均有發(fā)生BHT者，提示不同年齡患者應(yīng)用利奈唑胺后均有可能發(fā)生BHT，與文獻(xiàn)報(bào)道不符，可能與本文病例數(shù)較少有關(guān)。本文中有2例牙齒缺失者，此類(lèi)人群常食用柔軟食物，舌表面摩擦力較小，導(dǎo)致舌表面不能正常脫屑而發(fā)生BHT[2]。疾病狀態(tài)如免疫缺陷狀態(tài)、艾滋病、惡性腫瘤患者被認(rèn)為更易發(fā)生BHT[18]。本文基礎(chǔ)疾病已知患者中有3例患有腫瘤疾病，1例為系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者，長(zhǎng)期服用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑，由此可見(jiàn)免疫力低下者更易發(fā)生BHT。

靜脈和口服給藥病例占比相當(dāng)，提示兩種給藥途徑均可引起B(yǎng)HT。利奈唑胺常用劑量為600 mg，q12h，年齡<11歲兒童患者為10 mg·kg-1，q8h。除病例17外[6]，其余病例利奈唑胺給藥劑量均未超出說(shuō)明書(shū)推薦劑量，未能發(fā)現(xiàn)給藥劑量與BHT發(fā)生的關(guān)系。BHT發(fā)生在首次應(yīng)用利奈唑胺后2～70 d，其中82.4%(14/17)發(fā)生在首次用藥后14 d內(nèi)，中位時(shí)間14 d，這提示患者在使用利奈唑胺的14 d內(nèi)需要密切關(guān)注有無(wú)BHT的相關(guān)表現(xiàn)，但應(yīng)用利奈唑胺在較長(zhǎng)時(shí)間后發(fā)生的BHT也不容忽視。

BHT的臨床表現(xiàn)包括舌頭顏色改變和絲狀乳頭延長(zhǎng)兩個(gè)方面，其中后者是BHT與“舌變色”的重要區(qū)別。本文病例中舌頭顏色大多呈黑色，也有棕色或棕黑色，個(gè)別呈黃色至棕色；變色一般發(fā)生在舌頭中后段背側(cè)，舌尖和舌兩側(cè)無(wú)變化[19]。舌頭變色易于識(shí)別，絲狀乳頭的變化仍需特別注意。當(dāng)舌頭出現(xiàn)毛發(fā)樣或地毯狀改變或有毛刺感或毛舌頭感，均提示可能為BHT。大部分(13例，占76.5%)BHT是無(wú)癥狀的，但也有部分患者(4例，占23.5%)出現(xiàn)并發(fā)癥狀，主要表現(xiàn)為口干、味覺(jué)障礙、舌部異物感、舌頭腫脹、惡心、嘔吐等。

BHT的發(fā)病機(jī)制與舌背部不能正常脫屑有關(guān)，絲狀乳頭角蛋白產(chǎn)量增加，過(guò)度生長(zhǎng)和增厚而呈毛發(fā)樣改變；延長(zhǎng)的絲狀乳頭二次收集食物碎片、細(xì)菌、真菌等，導(dǎo)致舌頭變色。有研究報(bào)道細(xì)菌、真菌產(chǎn)生的卟啉類(lèi)物質(zhì)可將絲狀乳頭染成黑色或棕色[16]。利奈唑胺引起B(yǎng)HT的機(jī)制尚不明確。有報(bào)道認(rèn)為藥物導(dǎo)致的口干對(duì)BHT的發(fā)生可能發(fā)揮重要作用[18]。利奈唑胺可誘發(fā)口干，所以用藥后若出現(xiàn)口干等癥狀需警惕BHT的發(fā)生，尤其是與可誘發(fā)口干的其他藥物，如抗膽堿能藥物、抗抑郁藥和降壓藥等聯(lián)用時(shí)。長(zhǎng)期應(yīng)用利奈唑胺可改變口腔的正常菌群，使產(chǎn)色素菌和真菌增殖，刺激絲狀乳頭增生，引起毛舌。

BHT的一線(xiàn)治療包括停用可疑藥物，保持良好的口腔衛(wèi)生，用軟毛刷刷舌頭，可應(yīng)用碳酸氫鈉或3%過(guò)氧化氫溶液[16]。本文病例中10例診斷BHT后立即停藥，7例繼續(xù)用藥至療程，BHT癥狀均在停藥后完全消失。其中病例12未停藥，采取措施后，癥狀未見(jiàn)好轉(zhuǎn)，停藥后BHT才消失。由此可見(jiàn)，患者對(duì)BHT的耐受性較好，但癥狀完全消失仍需停藥，若癥狀較嚴(yán)重或患者無(wú)法耐受需立即停藥。BHT的二線(xiàn)治療包括口服維甲酸、三氯乙酸、維生素B復(fù)合物，局部應(yīng)用曲安奈德等。通常不推薦給予抗真菌治療，除非合并真菌感染[20]。

綜上所述，利奈唑胺導(dǎo)致BHT可發(fā)生在用藥2～70 d，多發(fā)生在用藥14 d內(nèi)。好發(fā)于男性、無(wú)牙者，基礎(chǔ)疾病為腫瘤和存在免疫缺陷的患者，對(duì)上述患者應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。靜脈和口服利奈唑胺均可引起B(yǎng)HT。舌變色大多呈黑色，但也有棕色或黃色；舌乳頭有毛發(fā)樣改變，可有毛刺感或毛舌頭感，需與舌變色進(jìn)行區(qū)別。一般無(wú)伴隨癥狀，但也可能會(huì)有口干、味覺(jué)障礙、舌部異物感等。大部分患者可耐受該不良反應(yīng)，所以發(fā)生BHT后可立即停藥，也可繼續(xù)用藥至療程結(jié)束。停用利奈唑胺后，BHT會(huì)完全消失，不會(huì)對(duì)舌頭造成任何損傷。