王夢丹，劉歡，郭芷汛，李剛

(1.電子科技大學醫(yī)學院，成都 610054；2.四川省交通運輸廳公路局醫(yī)院醫(yī)務(wù)部，成都 611731；3.四川省腫瘤醫(yī)院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學醫(yī)學院GCP中心，成都 610041；4.四川省醫(yī)學科學院·四川省人民醫(yī)院藥學部，成都 610072 )

多西他賽是M期周期特異性的細胞毒性抗腫瘤藥物，為半合成紫杉烷類類似物，其作用機制與紫杉醇相同。2020年中國臨床腫瘤學會(CSCO)的各類腫瘤診治指南推薦多西他賽用于乳腺癌、非小細胞肺癌、胃癌和前列腺癌的全身治療[1-4]。多西他賽的常見藥品不良反應(yīng)(ADR)有骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)、神經(jīng)毒性等[5]。由于個體差異、聯(lián)用藥物等因素，不同個體使用多西他賽進行化學治療(化療)發(fā)生ADR的時間、類型、嚴重程度都不盡相同。如何避免與降低ADR的發(fā)生是患者進行化療亟待解決的問題。既往關(guān)于多西他賽ADR分析研究樣本量少，多采用傳統(tǒng)統(tǒng)計學分析方法，對ADR發(fā)生的潛在規(guī)律挖掘不夠深入。筆者在本文中將使用四川省腫瘤醫(yī)院2012年1月1日—2018年12月31日上報至國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)的病例數(shù)據(jù)，采用數(shù)據(jù)挖掘中關(guān)聯(lián)規(guī)則分析方法對多西他賽ADR發(fā)生情況進行分析，挖掘數(shù)據(jù)間隱藏的關(guān)系，總結(jié)多西他賽ADR發(fā)生規(guī)律，為臨床合理用藥、降低ADR發(fā)生率提供參考。

1 資料與方法

1.1資料來源 資料來源于四川省腫瘤醫(yī)院2012年1月1日—2018年12月31日上報至國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)，使用多西他賽的ADR報告。收集到多西他賽ADR報告共226例。

1.2納入排除標準 去除重要信息缺失的病例，按照國家藥品不良反應(yīng)中心ADR評價標準[6]，納入符合ADR判斷標準的多西他賽不良反應(yīng)病例，最終納入研究的報告共225例。

1.3研究方法

1.3.1描述性方法 將納入研究的225例報告采用回顧性分析方法，對患者的性別、年齡、原患疾病、化療方案、ADR發(fā)生時間、ADR累及器官或系統(tǒng)以及主要臨床表現(xiàn)等數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，同時對患者發(fā)生ADR進行關(guān)聯(lián)性評價。ADR因果關(guān)系關(guān)聯(lián)性判定根據(jù)國家藥品不良反應(yīng)中心ADR評價標準進行評價[6]，將患者發(fā)生的ADR事件判定為肯定、很可能、可能、可能無關(guān)、待評價、無法評價6個等級。

1.3.2基于Apriori算法的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析方法 Apriori算法是經(jīng)典的挖掘頻繁項集和關(guān)聯(lián)規(guī)則的數(shù)據(jù)挖掘算法，通過限制候選產(chǎn)生發(fā)現(xiàn)頻繁項集，由頻繁項集產(chǎn)生關(guān)聯(lián)規(guī)則[7]。Apriori算法步驟如下。①尋找頻繁項集：此過程是一個不斷迭代的過程，每次迭代都包含兩個步驟，第一，產(chǎn)生候選集Ck，所謂候選集，就是有可能成為頻繁項集的項目集合；第二，基于候選集Ck，計算支持度并確定頻繁項集Lk。②依據(jù)頻繁項集產(chǎn)生簡單關(guān)聯(lián)規(guī)則：選擇置信度大于用戶指定最小置信度閾值的關(guān)聯(lián)規(guī)則，組成有效規(guī)則集合。對每個頻繁項集L，計算L所有非空子集L'的置信度，

如果用戶CL'→(L-L')大于用戶指定的最小置信度閾值，則生成關(guān)聯(lián)規(guī)則L'→(L-L')。

本研究對收集到的數(shù)據(jù)進行分類、清洗，整理成Excel表格，使用數(shù)據(jù)挖掘平臺SPSS modeler18.0中[建模]選項卡[Apriori]進行數(shù)據(jù)分析，以患者年齡、原患疾病、聯(lián)用化療藥物情況、ADR發(fā)生時間為規(guī)則前項，ADR報告的嚴重程度、ADR類別、轉(zhuǎn)歸情況為規(guī)則后項。設(shè)置最低條件支持度為10.0%，最小規(guī)則置信度為85.0%，最大前項數(shù)為5，Apriori計算結(jié)果以置信度降序排列，輸出結(jié)果使用圖形中的網(wǎng)絡(luò)輸出網(wǎng)狀圖。流程圖見圖1。

圖1 基于Apriori算法關(guān)聯(lián)規(guī)則數(shù)據(jù)流流程圖

2 結(jié)果

2.1描述性研究結(jié)果

2.1.1患者基本情況 在225例發(fā)生ADR的患者中，男38例，女187例，男女比例為1：4.9。41～50歲發(fā)生ADR的人數(shù)最多，共97例，占43.11%。見表1。

表1 患者不同性別和年齡段的分布情況

2.1.2患者原患疾病分布情況 在所有發(fā)生ADR的患者中，原患疾病為乳腺惡性腫瘤排名第一，其次為宮頸惡性腫瘤、肺癌、鼻咽癌等。見表2。

2.1.3化療方案分布情況 從發(fā)生ADR患者中分析其化療方案分布情況，其中單獨使用多西他賽化療148例，聯(lián)用鉑類抗腫瘤藥物60例，聯(lián)用表柔比星15例，聯(lián)用卡培他濱1例，聯(lián)合兩種抗腫瘤藥物1例。見表3。

表2 患者原患疾病分布情況

表3 化療方案分布情況

2.1.4ADR發(fā)生時間分布情況 ADR發(fā)生時間參照國家不良反應(yīng)監(jiān)測報告中患者ADR發(fā)生的過程描述以及化療周期與ADR發(fā)生事件的相關(guān)性進行劃分。同一患者在同一治療過程中在一定的時間節(jié)點，發(fā)生多種ADR事件。225例患者中，發(fā)生ADR事件238例次，其中142例次ADR事件發(fā)生在2～10 d內(nèi)，占59.49%，其次有35例次ADR事件發(fā)生在用藥后1～24 h內(nèi)，占比14.77%。見表4。

2.1.5ADR累及器官或系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn) 按照ADR累及器官或系統(tǒng)，發(fā)生ADR事件238例次。其中血液系統(tǒng)損害137例次，占57.56%，其次為胃腸系統(tǒng)損害、全身性損害。見表5。

2.1.6ADR因果關(guān)系評價、ADR嚴重程度及臨床轉(zhuǎn)歸情況 225例ADR中，肯定1例，很可能177例，可能46例，可能無關(guān)1例。新的ADR 3例，嚴重ADR 46例，所有發(fā)生ADR患者，對其進行停藥減量、對癥處理等相關(guān)措施，痊愈111例，好轉(zhuǎn)114例，無死亡病例。

表4 多西他賽ADR發(fā)生時間分布情況

表5 ADR累及器官或系統(tǒng)的分布情況

2.2關(guān)聯(lián)分析結(jié)果

2.2.1Apriori算法關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果 使用建模選項卡中Apriori算法進行計算，按照設(shè)定限制進行計算，Apriori計算結(jié)果以置信度降序排列，結(jié)果見表6。

2.2.2Apriori關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖 Apriori算法關(guān)聯(lián)規(guī)則的計算結(jié)果采用網(wǎng)狀圖來展現(xiàn)，見圖2。由網(wǎng)狀圖得知：聯(lián)用化療藥物=無→ADR報告嚴重程度=一般，為強關(guān)聯(lián)規(guī)則，關(guān)聯(lián)數(shù)為128；ADR發(fā)生時間=2～10 d→ADR類別=血液系統(tǒng)損害，關(guān)聯(lián)數(shù)為121。

3 討論

3.1描述性統(tǒng)計結(jié)果 在納入的225例ADR中，因果關(guān)系評價肯定、很可能比例達到79.11%，可能比例為20.44%。被判定為肯定、很可能、可能的患者，基本認定ADR的發(fā)生與多西他賽應(yīng)用存在一定的時間關(guān)系，因此數(shù)據(jù)能夠很好用于此次分析研究。收集到發(fā)生ADR的患者中，多西他賽用于治療女性惡性腫瘤的比例超過70%，因此男性患者較少，女性患者較多。分析發(fā)生ADR患者的年齡發(fā)現(xiàn)，41～50歲、51～60歲、61～70歲年齡段患者發(fā)生ADR構(gòu)成比較高，而<40歲患者構(gòu)成比較低，考慮ADR的發(fā)生與年齡存在一定的關(guān)系，與中老年患者生理機能下降、常伴有其他并發(fā)癥有關(guān)。而>70歲患者ADR發(fā)生構(gòu)成比較低，可能是由于研究樣本數(shù)量較少所致。對于41～50歲、51～60歲、61～70歲年齡段構(gòu)成比高的患者，也考慮可能與此研究樣本中將多西他賽用于原患疾病為乳腺癌、宮頸癌有關(guān)，可能與乳腺癌、宮頸癌發(fā)病年齡流行病學特點有關(guān)。ADR累及的系統(tǒng)中，血液系統(tǒng)損害占最大的比例，陳卓等[8]報道，多西他賽血液學毒性呈現(xiàn)出劑量依賴性，隨著多西他賽劑量的增加，骨髓抑制程度加重。因此，骨髓抑制是多西他賽的劑量限制性毒性。在臨床應(yīng)用過程中，應(yīng)規(guī)范使用多西他賽，嚴格掌握用法用量，有條件者可進行血藥濃度監(jiān)測。應(yīng)密切監(jiān)測患者血液學毒性，一旦發(fā)生與血液學相關(guān)的ADR，應(yīng)密切關(guān)注，并采取相應(yīng)的措施，如減量、停藥、良好的護理措施、必要時使用粒細胞集落刺激因子來應(yīng)對ADR所導(dǎo)致的不良后果。

表6 Apriori算法關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果

圖2 Apriori算法關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖

在出現(xiàn)ADR的患者中，除單藥使用多西他賽進行化療外，有較大比例患者聯(lián)用順鉑、卡鉑、洛鉑等鉑類藥物進行。國內(nèi)外文獻報道[9-12]，多西他賽與鉑類抗腫瘤藥物聯(lián)用可能提高ADR發(fā)生率及嚴重程度。在聯(lián)合用藥前應(yīng)對患者基礎(chǔ)情況進行風險評估，聯(lián)用過程中應(yīng)加強對患者不良反應(yīng)的監(jiān)測，出現(xiàn)ADR應(yīng)及時處理。

3.2關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖 聯(lián)用化療藥物=無→ADR報告嚴重程度=一般關(guān)聯(lián)性最強，提示患者不聯(lián)用其他化療藥物，單獨使用多西他賽化療時，出現(xiàn)ADR的嚴重程度評價為一般。不同種類化療藥物可能會導(dǎo)致相似類型、不同嚴重程度的ADR，因此多西他賽與其他化療藥物聯(lián)用可能會增強不良反應(yīng)的嚴重程度。臨床應(yīng)用中，聯(lián)合使用應(yīng)有循證醫(yī)學證據(jù)，聯(lián)用劑量應(yīng)參照相應(yīng)的標準，不得超過循證醫(yī)學、說明書所推薦的劑量范圍。使用過程中，對患者ADR進行嚴密監(jiān)測，并采取相應(yīng)的應(yīng)對措施。

ADR發(fā)生時間=2～10 d→ADR類別=血液系統(tǒng)損害為強鏈接，提示ADR發(fā)生時間為2～10 d，其ADR類別為血液系統(tǒng)損害，這與多西他賽血液系統(tǒng)損害發(fā)生時間一致。多西他賽所導(dǎo)致的骨髓抑制是以中性粒細胞減少為主，中性粒細胞減少一般在用藥后7 d處于最低點[5]。

3.3Apriori關(guān)聯(lián)規(guī)則計算結(jié)果 Apriori關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果中，篩選出強規(guī)則11條。前項聯(lián)用化療藥物=洛鉑，后項ADR類別=血液系統(tǒng)損害，其置信度為100%，支持度為12.605%，提示本研究中當使用多西他賽聯(lián)用洛鉑化療，100%患者發(fā)生血液系統(tǒng)損害；前項ADR發(fā)生時間=21～30 min，后項ADR類別=胃腸系統(tǒng)損害，置信度為96.15%，支持度10.924%，提示ADR發(fā)生時間為用藥后21～30 min內(nèi)，有96.154%患者發(fā)生胃腸系統(tǒng)損害相關(guān)的不良反應(yīng)。支持度最高的規(guī)則為：前項ADR發(fā)生時間=2～10 d，ADR類別=血液系統(tǒng)損害，置信度為85.211%，支持度為59.664，提示ADR發(fā)生時間為用藥后2～10 d，有85.211%患者發(fā)生血液系統(tǒng)損害相關(guān)的不良反應(yīng)。通過以上關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，可以得出：用多西他賽化療后21～30 min內(nèi)，應(yīng)對患者胃腸系統(tǒng)不良反應(yīng)重點關(guān)注，一旦發(fā)生及時處理；在用藥后2～10 d，應(yīng)重點關(guān)注血液系統(tǒng)不良反應(yīng)，警惕發(fā)生嚴重血液系統(tǒng)不良反應(yīng)。對于“ADR發(fā)生時間=21～30 min和聯(lián)用化療藥物=無” 與胃腸系統(tǒng)的損害關(guān)聯(lián)性強于“ADR發(fā)生時間=21～30 min”這類關(guān)聯(lián)規(guī)則表示：不聯(lián)用其他化療藥物的胃腸道反應(yīng)要更小一點，“ADR發(fā)生時間=21～30 min和聯(lián)用化療藥物=無”這個規(guī)則，表示：不聯(lián)用化療藥物。而針對“聯(lián)用化療藥物=洛鉑”與“轉(zhuǎn)歸=好轉(zhuǎn)”這類問題，出現(xiàn)這種結(jié)果影響因素較多，比如樣本量的多少，這種結(jié)果可以理解為在本次樣本條件下，“聯(lián)用化療藥物=洛鉑”與“轉(zhuǎn)歸=好轉(zhuǎn)”存在一定的關(guān)聯(lián)，但對于指導(dǎo)臨床并不存在一定的實際意義。主要原因也在于關(guān)聯(lián)規(guī)則分析方法是判斷一項規(guī)則與另一項規(guī)則之間的關(guān)聯(lián)性，可以用前項規(guī)則來推測后一項規(guī)則發(fā)生的可能性，但不一定代表兩者間具有一定的因果關(guān)系。

綜上所述，基于數(shù)據(jù)挖掘的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析方法能夠在冗雜繁多的ADR報告中對患者基本情況、疾病狀況、用藥情況、ADR處理過程、轉(zhuǎn)歸情況等進行關(guān)聯(lián)分析，得到ADR信息之間的相互關(guān)系，總結(jié)出ADR發(fā)生的規(guī)律，為醫(yī)護人員、患者提前預(yù)判ADR的發(fā)生提供一定的參考。Apriori算法優(yōu)點是適合稀疏數(shù)據(jù)集。不良反應(yīng)數(shù)據(jù)稀疏，選用Apriori算法對ADR數(shù)據(jù)分析具有很多優(yōu)點。然而數(shù)據(jù)挖掘關(guān)聯(lián)分析結(jié)果會受到多種因素的影響，在本研究中，收集的樣本數(shù)量較少，可能得出的關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果較為片面或存在一定的偏倚；同時，由于樣本數(shù)據(jù)缺乏患者體表面積信息，無法對患者用藥劑量進行準確地判斷，無法得到藥物劑量與ADR情況之間的直接關(guān)聯(lián)情況，因此關(guān)聯(lián)結(jié)果不夠全面。本研究中缺乏使用多西他賽化療的病例總數(shù)，無法計算ADR的發(fā)生率。在今后的工作中，臨床醫(yī)生與藥師要加強ADR監(jiān)測、上報，盡可能全面收集患者的信息，從而有助于ADR關(guān)聯(lián)性評價，提高數(shù)據(jù)挖掘?qū)DR風險監(jiān)測的準確率。隨著電子病歷數(shù)據(jù)與ADR報告系統(tǒng)數(shù)據(jù)的快速膨脹，數(shù)據(jù)挖掘算法可以從海量數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn)隱含和潛在的關(guān)系，為臨床合理制定用藥決策、降低ADR發(fā)生率提供參考依據(jù)，從而保障患者的用藥安全。