楊 歡，劉 揚(yáng)，陳相言，文 明，劉 徽

(四川省廣安市人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫與血液內(nèi)科 638000)

慢性髓系白血病(chronic myeloid leukemia，CML)是一種克隆性惡性疾病，目前臨床上一般采用干擾素、白消安等藥物進(jìn)行治療，但治療效果并不明顯。雖然在臨床上CML并不常見，但是倘若發(fā)病就會(huì)嚴(yán)重威脅患者的生命[1]。有研究顯示，格列衛(wèi)和阿糖胞苷可能對(duì)CML具有較好的治療效果[2]。格列衛(wèi)屬于人工合成的酪氨酸激酶抑制劑，可使表達(dá)BCR/ABL的造血細(xì)胞停止凋亡。阿糖胞苷屬于嘧啶類抗代謝藥物，當(dāng)細(xì)胞處于增殖期時(shí)，可直接作為DNA聚合酶的競爭性抑制劑，從而對(duì)DNA的合成產(chǎn)生抑制作用，影響白血病細(xì)胞增殖。考慮到此藥物具有較好的耐受性和溫和作用[3]，本文將阿糖胞苷聯(lián)合格列衛(wèi)用于治療CML ABL激酶區(qū)突變患者，觀察治療后的臨床效果及對(duì)患者生存預(yù)后的影響，以期為臨床治療CML ABL激酶突變提供有利依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年2月至2021年6月本院收治的271例CML ABL激酶區(qū)突變患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)均符合《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[4]；(2)未合并嚴(yán)重的心、腦、肝、腎功能損傷和其他系統(tǒng)性疾病；(3)對(duì)本文所使用的藥物具備耐受性；(4)所有患者或家屬均已簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)藥敏檢查顯示對(duì)本研究所使用的藥物過敏；(2)哺乳期或妊娠者；(3)患有精神疾病或者意識(shí)不清的患者。將患者分為3組，格列衛(wèi)組69例患者，其中男34例，女35例，年齡24～76歲，平均(40.26±6.51)歲；阿糖胞苷組91例患者，其中男45例，女46例，年齡26～77歲，平均(42.29±5.32)歲；聯(lián)合組111例患者，其中男51例，女60例，年齡25～76歲，平均(41.39±6.19)歲。本研究已通過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

格列衛(wèi)組：使用格列衛(wèi)治療，在治療初期口服格列衛(wèi)，每天400 mg，分2次服用，之后根據(jù)患者的個(gè)人臨床癥狀及生化指標(biāo)隨時(shí)調(diào)整用藥。阿糖胞苷組：使用阿糖胞苷治療，在治療初期靜脈滴注阿糖胞苷，按照1 kg體重2 mg阿糖胞苷的劑量，每天1次，連續(xù)使用14 d之后，根據(jù)患者的臨床癥狀調(diào)整用藥，當(dāng)患者的臨床癥狀得到緩解之后，按照1 kg體重1 mg阿糖胞苷的劑量，每天1次，連續(xù)使用7 d。聯(lián)合組：同時(shí)使用兩種藥物，在治療初期時(shí)患者口服格列衛(wèi)，每天服用400 mg，分2次服用，同時(shí)靜脈滴注阿糖胞苷，按照1 kg體重2 mg阿糖胞苷，每天1次，持續(xù)治療14 d后依據(jù)患者生化檢測指標(biāo)調(diào)整藥物使用劑量。

1.3 觀察指標(biāo)

3組患者隨訪12個(gè)月，記錄隨訪期間骨髓細(xì)胞遺傳學(xué)和血液學(xué)的緩解率。(1)完全血液學(xué)緩解(CHR)為白細(xì)胞計(jì)數(shù)<10×109，血小板計(jì)數(shù)<450×109，無不成熟細(xì)胞；(2)細(xì)胞遺傳學(xué)緩解(MCyR)為中期分裂相細(xì)胞中1%～<35%表達(dá)PH染色體；(3)完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解(CCyR)為中期分裂相細(xì)胞無PH染色體；(4)分子生物學(xué)緩解(MMR)為較治療前血小板降低超過50%，但血小板計(jì)數(shù)<450×109，且脾臟較治療前縮小50%；(5)完全分子生物學(xué)緩解(CMR)為中期分裂相細(xì)胞中35%～90%表達(dá)PH染色體；上述緩解情況使用實(shí)時(shí)定量聚合酶鏈反應(yīng)檢測。同時(shí)記錄3組患者隨訪12個(gè)月期間血液學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)、分子遺傳學(xué)的復(fù)發(fā)情況和不良反應(yīng)發(fā)生率等。隨訪12個(gè)月期間觀察3組患者死亡率和死亡時(shí)間、死亡原因(包括疾病進(jìn)展、腦出血和心力衰竭)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 觀察隨訪期間3組患者細(xì)胞遺傳學(xué)和血液學(xué)緩解情況

接受6個(gè)月、12個(gè)月治療后，聯(lián)合組患者CHR、MCyR、CCyR、MMR及CMR明顯高于格列衛(wèi)組和阿糖胞苷組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 3組患者血液學(xué)和細(xì)胞遺傳學(xué)緩解情況[n(%)]

2.2 3組患者的復(fù)發(fā)情況

格列衛(wèi)組和阿糖胞苷組患者的復(fù)發(fā)率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，聯(lián)合組復(fù)發(fā)率明顯低于格列衛(wèi)組和阿糖胞苷組(P<0.05)，見表2。

表2 3組患者在隨訪期間的復(fù)發(fā)率[n(%)]

2.3 隨訪12個(gè)月時(shí)3組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率

格列衛(wèi)組藥物不耐受、胸腔積液、血小板減少、中性粒細(xì)胞減少、皮疹、頭痛、感染、肝功能異常和惡性、嘔吐等不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于聯(lián)合組和阿糖胞苷組(P<0.05)，且聯(lián)合組的不良反應(yīng)發(fā)生率低于格列衛(wèi)組和阿糖胞苷組(P<0.05)，見表3。

表3 3組患者在隨訪期間發(fā)生的不良反應(yīng)情況

2.4 3組患者的生存情況

統(tǒng)計(jì)隨訪結(jié)束后各組患者的生存情況，發(fā)現(xiàn)格列衛(wèi)組患者的死亡率最高(7.24%)，其次為阿糖胞苷組(6.59%)，但是兩組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；聯(lián)合組患者在隨訪期間的死亡率(1.80%)明顯低于格列衛(wèi)組和阿糖胞苷組(P<0.05)，見表4。

表4 3組患者在隨訪結(jié)束后的生存情況(n)

3 討 論

CML在臨床上屬于惡性克隆性疾病，全球發(fā)病率為1.6～2.0/10萬，且我國CML發(fā)生率較西方國家更加年輕化，中位發(fā)病年齡為45～50歲，而西方國家為67歲。臨床將CML分為慢性期、無癥狀期、加速期和急變期4個(gè)時(shí)期，而多數(shù)CML患者發(fā)病時(shí)多為慢性期，主要癥狀為脾大、多汗、食欲不振和上腹部不適等情況，若未得到及時(shí)治療進(jìn)入急性期會(huì)威脅患者生命，對(duì)患者的健康造成嚴(yán)重影響[5-8]。目前臨床主要采用酪氨酸激酶抑制劑(TKI)類藥物治療CML或采用造血干細(xì)胞移植、放射治療或脾切除等，但進(jìn)入急性期的患者應(yīng)按照急性期白血病治療方案治療，但此時(shí)的緩解率較低[9-10]。有研究發(fā)現(xiàn)，CML患者發(fā)病過程中，ABL激酶區(qū)會(huì)發(fā)生突變，對(duì)治療效果造成了嚴(yán)重影響，從而加重了病情的惡化[11]。研究顯示，格列衛(wèi)聯(lián)合阿糖胞苷治療CML，可對(duì)BCR/ABL起到明顯抑制作用，抑制ABL激酶區(qū)的突變，從而提高治療效果，改善臨床預(yù)后[12-13]。

本研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組治療6個(gè)月、12個(gè)月時(shí)患者CHR、MCyR、CCyR、MMR及CMR明顯高于格列衛(wèi)組和阿糖胞苷組，與上述報(bào)道結(jié)果相似。本研究顯示，聯(lián)合組在隨訪6、12個(gè)月期間細(xì)胞遺傳學(xué)、分子遺傳學(xué)和血液學(xué)的復(fù)發(fā)率明顯低于格列衛(wèi)組和阿糖胞苷組，且聯(lián)合組的不良反應(yīng)發(fā)生率也明顯低于單獨(dú)用藥的兩組，說明格列衛(wèi)聯(lián)合阿糖胞苷治療CML ABL可有效降低疾病的復(fù)發(fā)率，提高治療效果。本研究還發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組患者不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于單獨(dú)用藥的兩組，而3組患者均出現(xiàn)不良反應(yīng)，但聯(lián)合組患者不良反應(yīng)發(fā)生率低。由此可見，格列衛(wèi)聯(lián)合阿糖胞苷治療能夠顯著降低患者的不良反應(yīng)發(fā)生率，提高患者的生存質(zhì)量。

本研究顯示，格列衛(wèi)組患者在隨訪期間的死亡率最高，為7.24%，與阿糖胞苷組(6.59%)比較無差異，但聯(lián)合組患者的死亡率僅為1.80%，與其他兩組比較有明顯差異；此外，格列衛(wèi)組死亡的5例患者中，2例死因?yàn)榧膊∵M(jìn)展、1例為腦出血、1例為感染、1例為心力衰竭。阿糖胞苷組死亡的6例患者中，3例死因?yàn)榧膊∵M(jìn)展、2例為感染、1例為心力衰竭。聯(lián)合組2例患者的死因分別是疾病進(jìn)展和心力衰竭。由此可見，格列衛(wèi)聯(lián)合阿糖胞苷治療能夠顯著提高患者的生存率。由于死于疾病進(jìn)展的患者較多，臨床醫(yī)師應(yīng)當(dāng)密切觀察患者的臨床癥狀，定期檢測患者的臨床指標(biāo)，一旦發(fā)現(xiàn)患者有異常的情況發(fā)生，應(yīng)該立即對(duì)患者采取相應(yīng)的急救措施，挽救患者的生命[14-17]。

綜上所述，格列衛(wèi)聯(lián)合阿糖胞苷治療CML ABL激酶區(qū)突變患者能夠顯著提高其生存質(zhì)量和生存率，值得推廣應(yīng)用。