夏璐，王棟涵，徐盟龍，黨玉麗，魏戰(zhàn)勇

(1.河南農業(yè)大學動物醫(yī)學院，河南 鄭州 450046； 2.河南農業(yè)大學理學院，河南 鄭州 450002)

細胞自噬(autophagy)是將細胞內受損的細胞器或長壽蛋白降解成小肽或氨基酸后供機體再次利用的過程。1963年，比利時生物學家克里斯汀·德迪夫在溶酶體國際會議(CIBA Foundation Symposium on Lysosomes)上首次提出“自噬”的概念。20世紀90年代，日本生物學家大隅良典發(fā)現(xiàn)自噬的作用機制。基于在細胞自噬研究方面的突出貢獻，上述2位科學家分別于1965年和2016年獲得諾貝爾生理學或醫(yī)學獎[1]。病毒感染細胞后，自噬會通過調節(jié)細胞的免疫狀態(tài)來維持細胞內穩(wěn)態(tài)。然而，細胞自噬在病毒感染中扮演的角色比較復雜。細胞自噬可以通過清除丙型肝炎病毒和人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)等抑制病毒感染。同時，一些病毒則通過逃避宿主的自噬和免疫監(jiān)視、促進自身復制，如薩柯奇病毒B3型、口蹄疫病毒(foot and mouth disease virus,FMDV)和登革熱病毒(dengue virus,DENV)等[2]。目前，嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-CoV-2)肆虐全球，研發(fā)有效的疫苗和抗病毒藥物刻不容緩。與其他RNA病毒類似，冠狀病毒利用宿主細胞的自噬途徑促進自身復制，但是否所有的冠狀病毒都利用細胞自噬促進自身的復制和致病尚不清楚。因此，本文闡述了冠狀病毒、細胞自噬以及細胞自噬在冠狀病毒感染中的作用機制，重點分析了細胞自噬和冠狀病毒感染的關系，為冠狀病毒的預防和治療提供新思路。

1 冠狀病毒的概述

21世紀以來，冠狀病毒在全世界快速傳播，嚴重危害人類健康，給社會造成極大恐慌。截至目前，全球已累計確診新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019,COVID-19)病例超4億人次，累計死亡人數(shù)超600萬，造成的直接經濟損失高達數(shù)十萬億美元。冠狀病毒屬于套式病毒目(Nidovirales)冠狀病毒科(Coronaviridae)冠狀病毒屬(Coronavirus)，在自然界中廣泛存在，可感染人、豬、牛、貓和雞等多種脊椎動物。根據(jù)系統(tǒng)發(fā)育進化樹，冠狀病毒可以分為α、β、γ和δ這4個屬[3]。α屬冠狀病毒包括豬傳染性胃腸炎病毒(transmissible gastroenteritis virus,TGEV)、豬流行性腹瀉病毒(porcine epidemic diarrhea virus,PEDV)和豬腸道甲型冠狀病毒(swine enteric alphacoronavirus,SeACoV)等，這些病毒主要感染仔豬腸道引起腹瀉癥狀[4]。β屬冠狀病毒包括嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus,SARS-CoV)、中東呼吸綜合征(Middle East respiratory syndrome coronavirus,MERS-CoV)和SARS-CoV-2，主要感染人的呼吸道[5]。γ屬冠狀病毒包括雞傳染性支氣管炎病毒(avian infectious bronchitis virus,IBV)，可引起雞的呼吸道、泌尿生殖道癥狀[6]。δ屬冠狀病毒包括豬δ冠狀病毒(porcine deltacoronavirus,PDCoV)，感染仔豬后和TGEV/PEDV引起相似的臨床癥狀和病理變化，臨床上難以區(qū)分[7]。

冠狀病毒為有囊膜不分節(jié)段的單股正鏈RNA病毒，基因組全長約27～32 kb，是目前已知最大的RNA病毒。冠狀病毒基因組排列順序為：5′非編碼區(qū)(untranslated region,UTR)，含有1個甲基化帽子—開放閱讀框(open reading frame,ORF)1a/1b—纖突蛋白(spike protein,S)—包膜蛋白(envelope protein,E)—膜蛋白(membrane protein,M)—核衣殼蛋白(nucleocapsid protein,N)—3′非編碼區(qū)(UTR)，含有1個PolyA尾巴[8]。冠狀病毒主要編碼4種結構蛋白：S蛋白介導病毒的入侵和膜融合，含有主要的抗原表位；E蛋白與包膜結合；M蛋白參與子代病毒粒子的外包膜形成及出芽釋放；N蛋白參與病毒RNA的組裝。ORF1a/1b主要編碼病毒的非結構蛋白(non-structure protein,nsp)，這些蛋白不參與構成病毒本身結構，但是調控病毒的轉錄和復制[9]。由于冠狀病毒的S蛋白容易發(fā)生氨基酸的插入、缺失或突變導致病毒的變異，冠狀病毒疫苗不能起到很好的保護作用，且市場上尚無完全抑制冠狀病毒及其變異株傳播的特效藥，因此了解冠狀病毒致病機制，為研發(fā)抗病毒藥物和疫苗提供新思路是目前研究的熱點[10]。

2 細胞自噬的研究現(xiàn)狀

細胞自噬即“吃掉自己”，是真核生物中高度保守的生物進化過程，在維持細胞穩(wěn)態(tài)、促進新陳代謝等方面起著舉足輕重的作用[11]。細胞內多余或受損的細胞質、細胞器被雙層膜囊泡(double membrane-bound vesicle,DMV)包裹后形成自噬體(autophagosome)，最后與溶酶體融合形成自噬溶酶體(autolysosome)，降解其所包裹的內容物，以實現(xiàn)細胞穩(wěn)態(tài)和細胞的自我更新[12]。細胞本底水平的自噬發(fā)生在營養(yǎng)充足的條件下，可保護細胞免受錯誤折疊蛋白或受損細胞器的影響，從而防止某些疾病的發(fā)生(如神經退行性疾病和癌癥等)。饑餓、高溫和缺氧等應激條件也可誘導自噬的發(fā)生，通過降解大分子物質和細胞器為細胞活動提供營養(yǎng)和能量。因此，了解自噬發(fā)生、形成及調控的分子基礎具有重要意義。

真核細胞介導自噬的方式有巨自噬(macroautophagy)、微自噬(microautophagy)和分子伴侶介導的自噬(chaperone-mediated autophagy,CMA)。這3種方式都是通過溶酶體和自噬體的融合降解細胞質蛋白，主要區(qū)別是底物和自噬泡的封閉方式不同[11]。巨自噬是通過DMVs將細胞質成分運送至溶酶體，DMVs與溶酶體融合形成自噬體。微自噬是指溶酶體膜直接內陷，包裹細胞質中的待降解成分。CMA是靶蛋白上特定的序列被分子伴侶識別形成復合物，如熱休克同源蛋白70/73識別底物的特定氨基酸序列，形成復合物與溶酶體膜上的受體-溶酶體相關膜蛋白2A(Lamp-2A)結合，導致底物的去折疊化和降解。其中，巨自噬是最常見、最保守以及研究最多的自噬類型[13]。

2.1 細胞自噬的分子作用機制

細胞自噬在真核生物中的重要性得到越來越多關注。近年來，自噬分子水平的調節(jié)在酵母細胞中取得突破性進展。目前，從酵母系統(tǒng)中已篩選鑒定出40多個自噬相關基因(autophagy-related genes,Atg)，這些基因在霉菌、植物、寄生蟲和哺乳動物中高度保守，表明自噬在整個物種應對饑餓的進化過程中發(fā)揮重要作用[14]。自噬開始由磷脂雙分子層形成1個獨立的囊泡，這個囊泡來源于內質網(wǎng)(endoplasmic reticulum,ER)、高爾基體(Golgi)或內體。接著，囊泡開始吞沒細胞質成分，如蛋白質聚集體、細胞器和核糖體，包裹這些內容物形成DMVs。DMVs與溶酶體融合，通過溶酶體酸性蛋白酶促進自噬體內容物的降解。此時，溶酶體通透性增加，一些氨基酸轉運載體把降解產物重新運送至細胞質用于大分子的重建或代謝[15]。因此，自噬促進細胞能量再利用，去除受損的、失去功能的蛋白或細胞器，是細胞的能量/物質再循環(huán)工廠。

細胞自噬的生物過程在分子水平上實現(xiàn)需要5個步驟：(1)雙層膜囊泡的形成；(2)Atg5-Atg12-Atg16L形成復合物并與雙層膜囊泡融合；(3)微管相關蛋白輕鏈3(microtubule-associated protein light chain 3，LC3)的轉化并插入延伸囊泡膜，形成自噬體；(4)自噬體捕獲需要降解的物質；(5)自噬體和溶酶體結合形成自噬溶酶體，蛋白水解酶降解內容物[2,16-17]。

在酵母中，雙層膜囊泡膜最初在細胞質中被稱為自噬體前體結構(pre-autophagosomal structure,PAS)的地方形成。哺乳動物細胞質中不存在PAS，DMVs可能來自于ER、Golgi甚至核膜[18]。Atg1(Ulk-1)復合物是誘導自噬體的初始復合物，包括Atg1、Atg13和Atg17，受哺乳動物雷帕霉素靶蛋白復合物(mammalian target of rapamycin,mTOR)的調節(jié)。TOR激酶通過感知能量變化調節(jié)Atg13的磷酸化：當能量充足時，Atg13磷酸化，不能與Atg1相互作用；當能量缺乏時，Atg13與Atg1、Atg17形成復合物參與自噬體的形成[19]。Ⅲ型磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositide 3-kinases,PI3K)復合物，包括Vps34-Vps15-BECN1-Atg14，參與自噬體的成核。Vps34僅以磷脂酰肌醇作為底物就可生成磷脂酰肌醇三磷酸，這有利于招募其他的Atg蛋白和自噬體的延伸[20]。

自噬體的延伸需要2個泛素樣結合系統(tǒng)，即Atg5-Atg12的共軛結合以及LC3的轉化。Atg12首先被Atg7(類似泛素活化酶E1)激活，再通過Atg10(類似泛素活化酶E2)與Atg5共軛結合形成復合物，與二聚體Atg16L形成Atg5-Atg12-Atg16L形成多聚體復合物，參與自噬體的延伸[21]。LC3B屬于胞質蛋白，發(fā)生自噬后被半胱氨酸蛋白酶Atg4蛋白水解切割成LC3B-Ⅰ，然后在Atg7和Atg3(類似泛素活化酶E2)作用下與磷脂酰乙醇胺(phosphatidylethanolamine，PE)結合形成LC3B-Ⅱ[22-23]。LC3B-Ⅱ參與膜的半融合和底物的降解，其在自噬體膜上的聚集和結合依賴Atg5-Atg12，可以作為檢測自噬的標記物。

自噬體自身的DMVs膜融合完成后，與溶酶體融合，這是自噬體的成熟階段。微管抑制劑抑制自噬體與溶酶體的融合，提示細胞骨架在自噬體成熟過程中發(fā)揮作用[24]。溶酶體蛋白Lamp-1和Lamp-2等對自噬體的功能也至關重要。溶酶體組織蛋白酶B/D/L進入自噬體，降解底物產生氨基酸或蛋白，為細胞提供營養(yǎng)、能量、或再循環(huán)產生新的大分子[25]。

2.2 細胞自噬與病毒感染的關系

研究發(fā)現(xiàn)，自噬不僅在維持細胞穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮重要作用，與病毒感染也存在密切聯(lián)系。病毒感染細胞的生命周期可引起細胞發(fā)生自噬。CD46是麻疹病毒(measles virus,MV)粘附和入侵細胞的主要受體。MV感染細胞初期，CD46激活Golgi相關的coiled-coil結構域招募的VSP34-BECN1復合物，進而激活免疫相關的GTP酶基因家族M蛋白依賴的信號通路誘發(fā)自噬[26]。HIV入侵細胞后，病毒囊膜與細胞膜融合的過程中促進活性氧(reactive oxygen species,ROS)的產生，誘導細胞自噬的發(fā)生[27]。基孔肯亞病毒復制時引起的ER應激(ER stress,ERS)和ROS的產生，促進細胞自噬的發(fā)生[28]。構成病毒的組分也可引起細胞發(fā)生自噬。病毒感染細胞后，宿主細胞感知病毒的基因組和蛋白質，直接與自噬調節(jié)蛋白相互作用，或誘導細胞應激間接調節(jié)自噬。自噬在病毒感染過程中有正反2個效果。一方面，自噬通過降解病毒粒子或啟動機體的免疫防御系統(tǒng)抵御病毒的感染；另一方面，自噬被病毒“劫持”促進病毒的復制[2]。病毒為了生存，已進化形成多種策略來對抗或利用宿主自噬。

2.2.1 細胞自噬的抗病毒作用 由于自噬的典型功能是形成自噬體，將底物運送至溶酶體進行降解，因此自噬發(fā)揮抗病毒作用主要是通過以下5個方面：(1)降解病毒組分(又稱為“病毒自噬”)；(2)將病毒核酸運送至內源的模式識別受體，激活宿主的先天免疫反應；(3)將病毒抗原呈遞給主要組織相容性復合體(major histocompatibility complex,MHC)Ⅰ和MHC Ⅱ分子，激活宿主的適應性免疫應答；(4)通過調節(jié)線粒體的氧化應激來誘導先天免疫應答：(5)提高細胞的存活率[15,29]。脊髓灰質炎病毒感染細胞形成的自噬體降解病毒RNA，半乳糖凝集素8識別暴露的β-半乳糖苷，降解和消化包裹的病毒核酸[30]。P62結合辛德畢斯病毒(sindbis virus,SINV)的核衣殼蛋白將其轉運到自噬體中進行降解，自噬體或自噬溶酶體的超微結構中觀察到SINV的存在直接證明了這一現(xiàn)象[2]。敲除Atg5基因后，水泡性口炎病毒或仙臺病毒感染細胞后抑制了依賴于TLR7的IFN產生途徑[31]。

2.2.2 細胞自噬促進病毒感染 自噬不僅只有抗病毒作用，一些病毒利用很多策略逃避宿主的自噬，甚至利用自噬來促進自身的增殖[2,15,29]。RNA病毒的組裝和復制需要在細胞內膜上進行，自噬體的雙層膜結構聚集了大量的復制轉錄復合物(replication-transcription complexes,RTCs)，為病毒的復制提供場所，防止RTCs觸發(fā)免疫反應，為基因組的合成提供脂類。激光共聚焦顯微鏡發(fā)現(xiàn)，DENV、FMDV等病毒RTCs與LC3在自噬體膜上發(fā)生共定位，提示自噬體為病毒的復制提供場所[32-33]。病毒還通過自噬調節(jié)細胞的能量代謝促進病毒的復制。DENV感染后，自噬體將脂滴運送至溶酶體耗盡生成游離脂肪酸，游離脂肪酸在線粒體經過β氧化生成腺嘌呤核苷三磷酸(adenosine triphosphate，ATP)，為DENV的復制提供能量[34]。此外，自噬還通過抑制宿主的先天免疫反應、降解細胞的抗病毒蛋白促進病毒的復制[2]。

3 細胞自噬在冠狀病毒感染中的作用機制

自噬與病毒之間的關系是特異性的，因此了解自噬與病毒之間的相互作用關系對研究病毒的致病機制有重要作用[29]。冠狀病毒是RNA病毒家族的重要成員，對人、豬、牛、馬、家禽、狗和貓等多種動物具有感染性。21世紀以來，人類已經遇到SARS-CoV、MERS-CoV和SARS-CoV-2共3次冠狀病毒的襲擊，其廣泛的流行和較強的致病性給全球經濟造成了巨大的損失，也給人類健康帶來了嚴重威脅[12]。目前，自噬抑制劑氯喹在體外可以抑制SARS-CoV-2增殖，臨床中已應用于COVID-19的治療[35]。目前，關于冠狀病毒與細胞自噬的研究主要集中在細胞自噬與冠狀病毒感染的關系及其分子作用機制。

3.1 冠狀病毒誘導細胞發(fā)生自噬

冠狀病毒感染宿主細胞后，細胞的膜結構發(fā)生重排，產生病毒復制細胞器。DMVs是所有冠狀病毒感染細胞后形成的。除此之外，α和β冠狀病毒產生卷曲膜，γ和δ冠狀病毒產生帶有雙膜球體的拉鏈ER[36]。通過透射電子顯微鏡觀察PEDV和PDCoV感染后的細胞，發(fā)現(xiàn)了DMVs、卷曲膜和拉鏈ER的存在[36-37]。這些細胞器是病毒RNA合成的場所，為病毒RTCs的高效組裝提供了平臺。同時，DMVs也為病毒RNA以及參與轉錄復制的病毒nsp提供保護屏障，使其不受宿主免疫系統(tǒng)攻擊，極大提高了病毒的復制效率[38]。SARS-CoV、MERS-CoV和IBV感染細胞后的RNA合成發(fā)生在DMVs內部[39]。在透射電子顯微鏡下觀察到的DMVs形態(tài)結構與細胞自噬體極度相似，以此推測DMVs與自噬體的形成有一定關系，即DMVs可能是病毒感染形成自噬體的開始[40]。冠狀病毒感染細胞后，參與病毒復制的蛋白(如nsp2、nsp3和nsp8等)與內源性LC3發(fā)生共定位，提示細胞自噬參與調節(jié)病毒的復制[41-42]。冠狀病毒感染可以激活自噬并監(jiān)測到完整的自噬流。TGEV和PDCoV感染細胞后經western blot檢測發(fā)現(xiàn)，LC3-Ⅱ的表達逐漸增加，p62的表達逐漸減少[43]。然而，ZHAO等[44]研究發(fā)現(xiàn)，在敲除Atg5基因的小鼠骨髓源巨噬細胞和胚胎成纖維細胞中，MHV的復制和釋放并未受到影響。同樣，野生型和敲除Atg5基因的過表達人血管緊張素轉換酶2受體的小鼠成纖維細胞感染SARS-CoV后，病毒的滴度也沒有發(fā)生變化，說明細胞自噬及Atg5基因并未參與SARS-CoV的復制[45]。進一步研究發(fā)現(xiàn)，MHV感染細胞后非脂化LC3包裹的DMVs對病毒復制是必要的，但與細胞自噬無關[46]。因此，每種冠狀病毒具有獨特的復制需求，細胞自噬是否參與冠狀病毒的復制受冠狀病毒毒株、種屬、感染組織或細胞的差異影響。

3.2 細胞自噬影響冠狀病毒的感染

研究表明，細胞的自噬機制被冠狀病毒劫持以利于冠狀病毒的復制。ZHU等[43]證明TGEV感染豬小腸上皮細胞后線粒體氧化應激誘導線粒體發(fā)生自噬，抑制細胞的凋亡途徑，從而促進了TGEV的復制。GUO等[47]發(fā)現(xiàn)細胞自噬促進PEDV的復制，用BECN1或Atg5缺失或3-MA處理的Vero細胞感染PEDV，病毒的拷貝數(shù)或滴度明顯降低；自噬激動劑雷帕霉素(rapamycin,RAPA)處理后病毒的滴度顯著增加。深入研究發(fā)現(xiàn)，冠狀病毒的相關組分如nsp3、nsp4、nsp6、N、木瓜樣蛋白酶(papain-like protease 2,PLP2)、ORF3、ORF8b和ORF9b等可以激活細胞自噬[48]。細胞共轉染表達SARS-CoV和MERS-CoV的nsp3和nsp4重組質粒，誘導DMVs的形成。IBV、MHV、SARS-CoV、MERS-CoV和PEDV的nsp6可誘導自噬體的形成并抑制自噬體的擴張[12,49]。SARS-CoV、MERS-CoV和PEDV的PLP2-TM通過與BECN1相互作用引起細胞發(fā)生自噬，促進BECN1與STING的結合，以此調節(jié)宿主細胞的抗病毒策略和冠狀病毒的復制[50]。PEDV和SARS-CoV-2的ORF3也可引起細胞發(fā)生自噬[51-52]。除此之外，TGEV和MHV的N蛋白也證明誘導細胞發(fā)生自噬，并與LC3共定位于DMVs[43,53]。

然而一些研究用調控自噬的藥物或干擾自噬相關基因會得到相反的結果。GUO等[54]發(fā)現(xiàn)TGEV(H165株)誘導ST細胞發(fā)生自噬，渥曼青霉素及干擾內源性的LC3、Atg5和Atg7處理后的細胞促進了TGEV的復制。KO等[55]研究表明，自噬抑制PEDV在IPEC-J2細胞中的復制，且RAPA可以緩解PEDV感染造成的細胞死亡。盡管細胞自噬調控冠狀病毒復制的結論受到一些質疑，造成上述結果的差異同樣可能是使用了不同的細胞系、不同的毒株，但這也說明細胞自噬可能不是參與冠狀病毒復制的主要因素。因此，自噬如何影響冠狀病毒的復制有待進一步研究。

3.3 冠狀病毒調控細胞自噬的分子作用機制

冠狀病毒介導的細胞自噬受到多種分子機制的調節(jié)。BECN1是自噬泡形成的關鍵蛋白，參與早期自噬體的形成、促進自噬體與溶酶體的融合降解內容物。冠狀病毒通過多種策略調節(jié)BECN1的活性干預細胞自噬。人冠狀病毒(human coronavirus,HCoV)NL63 nsp3的PLP-TM結構域結合到BECN1上，抑制自噬體與溶酶體的融合，從而促進病毒的復制[50]。MERS-CoV間接調節(jié)BECN1的蛋白水平表達。MERS-CoV感染VeroB4細胞后Akt1發(fā)生磷酸化，激活E3泛素連接酶(S-phase kinase-associated protein 2,SKP2)，BECN1發(fā)生泛素化進而降解，從而抑制了自噬體與溶酶體的融合[56]。HCoV-NL63 nsp3的PLP-TM結合到BECN1/STING1上調節(jié)先天免疫反應，通過抑制IFN的產生來調節(jié)病毒的復制[50]。其他冠狀病毒(如PEDV和SARS-CoV)的PLP-TM也可以與BECN1相互作用拮抗IFN的產生[57]。

冠狀病毒利用宿主細胞的運輸機制包裹ER形成DMV，細胞內參與膜重排最多的細胞器是ER，因此一些冠狀病毒的跨膜糖蛋白嵌入ER到引起ERS也不足為奇[58]。為了恢復ER的穩(wěn)態(tài)，非折疊蛋白反應(unfolded proteins response,UPR)增加即誘導細胞發(fā)生自噬[59]。UPR信號通路主要由位于ER膜上的3種應激感受蛋白所介導：肌醇依賴酶1(inositol requiring kinase 1,IRE1)、轉錄激活因子6(activating transcription factor 6,ATF6)和PKR樣ER調節(jié)激酶(protein kinase R like ER kinase,PERK)。冠狀病毒感染引起UPR的3個信號通路都參與誘導細胞自噬的發(fā)生。IBV誘導細胞自噬依賴IRE1介導的ERK1/2信號通路，而不依賴ATF6和PERK通路[60]。PEDV的ORF3蛋白通過PERK-eIF2α信號通路誘導ERS引起細胞發(fā)生自噬[51]。mTOR在負調節(jié)病毒感染引起的自噬過程中發(fā)揮重要作用。SARS-CoV-2的S蛋白和PEDV的nsp6則通過經典的PI3K/Akt/mTOR信號通路誘導細胞發(fā)生自噬[61-62]。

3.4 細胞自噬與SARS-CoV-2治療相關藥物

SARS-CoV-2肆虐當下，國際疫情形勢嚴峻復雜。SARS-CoV-2感染引起人類多細胞、多組織以及多器官的急性損傷，但是目前仍沒有能夠完全抑制SARS-CoV-2傳播的有效藥物。美國食品藥品監(jiān)督管理局(food and drug administration,FDA)批準了一些藥物用于COVID-19的治療，其中近一半的藥物是參與調節(jié)細胞自噬的抑制劑(表1)[63-64]。目前，并沒有證據(jù)表明這些藥物直接作用于SARS-CoV-2，推測這些藥物可能作用于細胞，通過自噬體的累積誘導細胞凋亡、破壞病毒的復制周期。氯喹或羥基氯喹已參與臨床治療SARS-CoV-2的聯(lián)合用藥。盡管如此，服用這些藥物帶來的毒副作用仍不能被忽視，因此需要根據(jù)臨床情況合理用藥。

表1 FDA批準治療COVID-19的自噬相關藥物

4 展望

冠狀病毒具有跨種傳播的能力，對人類和動物構成巨大的潛在威脅。其中，COVID-19對全球經濟生活造成一系列重大影響[65]。目前，全球科學家正在加緊研究SARS-CoV-2的來源和致病機制，以期為SARS-CoV-2的有效防控提供理論依據(jù)。細胞自噬通過降解途徑維持內環(huán)境穩(wěn)定，抵御病原微生物的感染?，F(xiàn)有研究表明，自噬可能是治療冠狀病毒的潛在靶點。每種冠狀病毒都可能以獨特的方式引起細胞發(fā)生自噬，那么了解自噬與細胞內不同途徑相互作用影響冠狀病毒復制的機制，以及探討將這些作用應用在其他冠狀病毒感染中的可行性，是成功應對類似SARS-CoV-2和未來新型冠狀病毒的重要因素。展望未來，在充分理解冠狀病毒感染的細胞生物學方面，研究者可以從冠狀病毒誘導細胞自噬研究中獲得啟示。雖然目前細胞自噬對冠狀病毒復制的必要性有待進一步確認，但是，自噬作為了解冠狀病毒與宿主相互作用的重要途徑，對其研究有助于深入了解冠狀病毒感染引起疾病的病理特征、尋找控制冠狀病毒復制的關鍵因素以及探索調節(jié)炎癥反應的靶點等。此外，通過靶向宿主細胞途徑而非靶向病原體來增強宿主細胞的抗病毒能力，是應對包括COVID-19在內的突發(fā)及重大流行病更重要、更緊迫以及更有前途的治療措施。