陳仕勝，吳建洺，高宇

溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院育英兒童醫(yī)院 皮膚科，浙江 溫州 325027

朗格漢斯細胞組織細胞增生癥（Langerhans cell histiocytosis, LCH）認(rèn)為是由絲裂原活化蛋白激酶通路突變引起的骨髓前體細胞炎癥性腫 瘤[1]，臨床表現(xiàn)及預(yù)后差異較大，輕者僅單器官受累，部分自行緩解，重者多系統(tǒng)受累，較難治療，病死率高達20%[2]。早期輕微的臨床表現(xiàn)應(yīng)考慮到該病的可能，及時評估其他系統(tǒng)的累及對于早期診斷和治療至關(guān)重要?，F(xiàn)報告1例以突眼為主要癥狀的LCH。

1 病例資料

患兒，男，3歲，因右側(cè)突眼伴有淚液增多5個月就診?；颊?個月余前無明顯誘因出現(xiàn)右側(cè)眼球微突伴有淚液增多，低熱，體溫波動于38～38.5 ℃之間，至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行退熱處理（具體不詳），熱退后突眼癥狀有所緩解。但此后突眼癥狀不斷加重，患者前往溫州醫(yī)科大學(xué)附屬眼視光醫(yī)院就診，行眼眶CT平掃及眼部B超檢查，考慮“眼部囊腫”，建議至溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院育英兒童醫(yī)院行全身檢查，遂于2019年5月1日入住我院血液科。

入院查體：意識清，全身皮膚未見黃染，右側(cè)眼球突出明顯，軀干部可見散在米粒大小淡紅色丘疹，質(zhì)軟，互不融合，頭頂處可見油膩性厚痂（見圖1）。雙肺呼吸音稍粗，心率100次/min，律齊，腹軟，肝脾肋下可觸及輕度腫大，無觸痛，腸鳴音活躍，病理征陰性。實驗室檢查：血常規(guī)：C反應(yīng)蛋白48.39 mg/L，白細胞11.85×109/L，血小板527×109/L；尿常規(guī)：白細胞計數(shù)22.16/HP，尿蛋白定性陽性（2+）；血沉：103 mm/h；白細胞介素-6： 73.99 pg/mL。特殊檢查：頭部螺旋CT平掃：右側(cè)額骨、雙側(cè)上頜竇各壁、雙側(cè)蝶骨及蝶骨斜坡、C2椎體及附件呈蟲蝕狀多發(fā)骨質(zhì)破壞，周圍見多發(fā)軟組織腫塊形成（見圖2）。胸腹部皮疹病理活檢：表皮真皮交界處可見組織細胞及少量淋巴細胞浸潤。免疫組化：CAM5.2（-），CD1a（+），CD45（+），CD68（+），Ki-67（約30%+），S-100（+），SOX-10（-），見圖3。

圖2 患兒入院時頭部螺旋CT平掃（白色箭頭所指為病灶）

圖3 胸腹部皮損活檢組織的免疫組化染色結(jié)果（×100）

診斷：多系統(tǒng)型朗格漢斯細胞組織細胞增生癥（MS-LCH）。

治療：2019年5月21日開始采用長春地辛聯(lián)合潑尼松化療方案（即VP方案）治療。經(jīng)6次VP方案化療后，MRI評估患兒病灶無明顯縮小，眼球突出無改善，遂赴上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院兒童血液腫瘤科，于2019年8月30日至2019年10月14日行Group2化療方案治療。2019年11月4日行頭顱MRI復(fù)查，評估病情處于中間狀態(tài)。2019年11月12日開始，予3輪難治性LCH方案即PV×6周+VP16化療方案治療，再次復(fù)查頭顱MRI，病灶較前稍好轉(zhuǎn)，予行甲氨蝶呤聯(lián)合6-巰基嘌呤3周聯(lián)合VP方案1周，序貫維持治療方案治療。目前隨訪中，2022年3月1日最后1次電話隨訪，患兒一般情況可，右眼球突出較前未見加重。

2 討論

LCH是一組以CD1a+/Langerin+朗格漢斯細胞在組織中的異常積累和廣泛的器官受累為特征的疾病，以前被稱為組織細胞增生癥X，1987年組織細胞學(xué)會工作組建議統(tǒng)一命名為LCH[3]。流行病學(xué)研究報道LCH的發(fā)生率為3～5/百萬；大多數(shù)患者是3歲以下的兒童，成人的發(fā)病率約為2/百萬。北歐國家的高加索人的發(fā)病率似乎較高，而亞洲和非洲的發(fā)病率較低[4]。

LCH的發(fā)病機制不明。2010年，有研究報道從超過一半的LCH患者樣本中發(fā)現(xiàn)了BRAF（V600E）的功能獲得性突變，這使得人們對LCH發(fā)病機制的理解取得了新突破[1]。隨后有研究報告稱，所有的LCH病例存在ERK磷酸化，表明LCH很可能是一種克隆性的髓系腫瘤[5]。因此LCH在2016年組織細胞學(xué)會分類中被修訂定義為炎性髓系腫瘤[3]。研究進一步顯示在LCH累及多系統(tǒng)的患者中BRAF（V600E）頻率更高。除了V600E突變，研究還發(fā)現(xiàn)存在V600D、BRAFG466R、MAP2K1等MAPK（RAS-RAF-MEK-ERK）通路上其他基因的突變[6]。這些新的發(fā)現(xiàn)，能極大地提高LCH的早期診斷率，如通過液態(tài)活檢檢測循環(huán)血中是否存在突變的細胞，可以提早發(fā)現(xiàn)那些累及不易進行活檢的器官和組織的LCH。更重要的是，可以針對相應(yīng)的突變開發(fā)小分子抑制劑，實現(xiàn)精準(zhǔn)治療[7]。

LCH診斷需結(jié)合臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查和組織病理結(jié)果綜合判斷。臨床表現(xiàn)有顯著差異，從單個系統(tǒng)受累，到難治性多系統(tǒng)受累。三分之二的兒童患者是單系統(tǒng)累及，最常見的是骨骼，還有皮膚或淋巴結(jié)。大約25%的病例累及皮膚[8]。既往人們習(xí)慣根據(jù)累及部位不同將LCH分4種：①骨嗜酸性肉芽腫，臨床表現(xiàn)為骨骼損害引起相應(yīng)表現(xiàn)；②Hand-Schuller-Christian病，以突眼、顱骨損害和尿崩癥為主要癥狀；③Letterere-Siwe病，累及多系統(tǒng)，如骨、皮膚、肝、脾臟和淋巴結(jié)等部位；④Hashimotoe Pritzker病，即先天性自愈性組織細胞增生癥[2]。有些具有重疊表現(xiàn)的病例不能完全適合此分類。本例有顯著的突眼癥狀和顱骨損害，但無尿崩癥狀，歸類為Hand-Schuller-Christian病也不合適。LCH目前按受累系統(tǒng)及程度分為：單系統(tǒng)型LCH（SS-LCH）和多系統(tǒng)型LCH（MS-LCH）。SS-LCH指僅侵犯單個系統(tǒng)，又分單灶型和多灶型；MS-LCH是指兩個以上器官累及，分為A型（無功能損害）和B型（有功能損害）。這樣的分類能反映臨床轉(zhuǎn)歸、治療策略的選擇及預(yù)后。單個低風(fēng)險器官累及預(yù)后良好，一般能自然緩解或者治愈，多系統(tǒng)累及伴風(fēng)險器官（肝臟、脾臟或者造血系統(tǒng)）累及需要聯(lián)合化療，才能提高長期生存率[9]。本例患兒以突眼癥狀就診，皮疹為非特異性濕疹樣表現(xiàn)，及時進行皮損組織病理活檢及免疫組織病理檢查，發(fā)現(xiàn)CD1a（+），S-100（+），結(jié)合臨床表現(xiàn)及影像學(xué)多發(fā)骨損害及多臟器受累，診斷MS-LCH成立。需與其他組織細胞增多癥如非朗格漢斯細胞組織細胞增多癥、惡性組織細胞增生癥等鑒別[10]，病灶組織的病理活檢免疫組化檢查有助于這類疾病的鑒別診斷。

綜上，LCH臨床少見，臨床表現(xiàn)異質(zhì)性明顯，需要臨床醫(yī)師提高警惕，對于一些不典型癥狀的鑒別診斷需考慮到該病。診斷分類需要結(jié)合受累器官的多少及是否存在風(fēng)險器官受累。治療根據(jù)診斷分類針對性治療，單個低風(fēng)險器官累及可以隨訪觀察，多系統(tǒng)累及或者風(fēng)險器官累及需要聯(lián)合化療。