張春曉?盧芳?張臨?李琳?孫菲菲

摘要：Lefamulin是首個可以用于治療全身感染的半合成截短側(cè)耳素類藥物。目前，已經(jīng)完成了lefamulin治療社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎（CABP）的Ⅲ期臨床試驗和急性細(xì)菌性皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染的Ⅱ期臨床試驗，結(jié)果證實(shí)了其有效性和安全性，被FDA和EMA批準(zhǔn)用于治療CABP，可經(jīng)口服和靜脈給藥。Lefamulin對引起CABP的細(xì)菌抗菌譜廣，作用機(jī)制獨(dú)特，耐藥性出現(xiàn)較慢，與其他抗生素?zé)o交叉耐藥性。本文從lefamulin的藥效學(xué)、藥動學(xué)、臨床應(yīng)用、安全性及耐藥機(jī)制等方面進(jìn)行綜述，以期為臨床合理使用該抗菌素提供理論依據(jù)。

關(guān)鍵詞：Lefamulin；藥效學(xué)；藥動學(xué)；臨床應(yīng)用；耐藥機(jī)制

中圖分類號：R978.1文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

Advances in the study of lefamulin for the treatment of community-acquired bacterial pneumonia

Zhang Chun-xiao， Lu Fang， Zhang Lin， Li Lin， and Sun Fei-fei

（College of Animal Science and Technology， Anhui Agricultural University， Hefei 230036）

Abstract Lefamulin is the first semi-synthetic pleuromutilin antibiotic to treat systematic infection. It was approved by the FDA and EMA for the treatment of community-acquired bacterial pneumonia （CABP）， which can be administered orally and intravenously. The phase III clinical trials for CABP and a phase II clinical trial of acute bacterial skin and skin structure infections have been investigated. The results verified the efficacy and safety of lefamulin. Lefamulin has a broad-spectrum antibacterial effects on CABP-causing bacteria， with a special mechanism of action， slow development of drug resistance， and no cross-resistance with other antibiotics. In this paper， the pharmacodynamics， pharmacokinetics， clinical application， safety， and drug resistance mechanism of lefamulin were reviewed to provide the theoretical basis for the establishment of scientific regime.

Key words Lefamulin; Pharmacodynamics; Pharmacokinetics; Clinical application; Resistance mechanism

社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎是一種潛在的嚴(yán)重呼吸道感染，在美國和歐洲發(fā)病率較高，與流感并列成為美國第八大最常見的死亡原因[1]。CABP最主要的病原菌是肺炎鏈球菌，此外，還包括金黃色葡萄球菌、流感嗜血菌、嗜肺軍團(tuán)菌、肺炎支原體和肺炎衣原體等病原體[2]。目前對CABP的推薦治療方案是啟動經(jīng)驗性抗生素療法，具體取決于治療背景，包括使用大環(huán)內(nèi)酯類、多西環(huán)素、呼吸氟喹諾酮類的單一療法或β-內(nèi)酰胺類與大環(huán)內(nèi)酯類或呼吸氟喹諾酮類藥物的聯(lián)合療法[1]。但是，由于CABP病原體耐藥性不斷涌現(xiàn)，急需一種新型有效的抗菌藥物。

截短側(cè)耳素是從擔(dān)子菌中分離出來的一種三環(huán)二萜類化合物[3]，目前已經(jīng)批準(zhǔn)上市的藥物共有四種，分別是兩種人用抗生素——瑞他莫林（retapamulin）和lefamulin，以及兩種獸用抗生素——泰妙菌素（tiamulin）和沃尼妙林（valnemulin）。Lefamulin是第一個被批準(zhǔn)用于治療全身感染的半合成截短側(cè)耳素類藥物，結(jié)構(gòu)式見圖1，能有效治療CABP。

1 基本信息

Lefamulin是由Nabriva Therapeutics公司研發(fā)，已經(jīng)通過美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）和歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）批準(zhǔn)上市的一種新型抗生素，商品名為Xenleta[4]。Lefamulin的中文化學(xué)名稱：14-O-{[（1R，2R，4R）-4-氨基-2-羥基環(huán)己基磺?；鵠-乙酰基}-截短側(cè)耳素；英文化學(xué)名稱：14-O-{[（1R，2R，4R）-4-amino-2-hydroxycyclo-hexylsulfany]-acetyl}-mutilin；分子式為C28H45NO5S；分子量：507.7256[5]。Lefamulin有口服和靜脈注射兩種給藥形式，其口服劑型為藍(lán)色橢圓形的薄膜包衣片劑，靜脈注射以濃縮液和溶劑，二者均為無色溶液[6]。

2 藥物效應(yīng)動力學(xué)

2.1 作用機(jī)制

Lefamulin的抗菌機(jī)制同其他截短側(cè)耳素類衍生物類似，通過與細(xì)菌50S核糖體的23S rRNA結(jié)構(gòu)域V中心部分的肽基轉(zhuǎn)移酶中心的A位點(diǎn)和P位點(diǎn)選擇性結(jié)合，來抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成。其獨(dú)特的作用機(jī)制導(dǎo)致分子與靶位點(diǎn)緊密結(jié)合，阻礙tRNA的正確定位，從而抑制肽鍵形成及肽鏈延長。但如果肽鏈已經(jīng)延長，lefamulin就會失效[5-10]。

2.2 抗菌譜

Lefamulin的抗菌譜涵蓋引起CABP最相關(guān)的病原體，包括①革蘭陽性菌：肺炎鏈球菌（包括引起下呼吸道感染的多重耐藥分離株）、金黃色葡萄球菌（對甲氧西林敏感、耐甲氧西林和耐萬古霉素的分離株[1]）；②革蘭陰性菌：流感嗜血菌（包括產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的流感嗜血菌）、嗜肺軍團(tuán)菌和卡他莫拉菌；③非典型呼吸道病原體：肺炎支原體（包括對大環(huán)內(nèi)酯類藥物敏感和耐藥的菌株）和肺炎衣原體[10-12]。此外，lefamulin對多重耐藥和廣泛耐藥的淋球菌、沙眼衣原體和生殖支原體引起的性傳播疾病具有一定療效[13-14]。

3 藥動學(xué)

3.1 吸收

Lefamulin平均口服生物利用度約為25%，健康受試者在給藥后0.88～2 h達(dá)到血漿濃度峰值。單劑量口服600mg lefamulin并給予高脂肪（約占脂肪總熱量的50%）、高熱量早餐（約800～1000卡路里）會輕微降低生物利用度。進(jìn)食與禁食相比，口服lefamulin的血藥峰濃度（peak concentration， Cmax）和藥時曲線下濃度（area under the concentration time curve， AUC0-inf）的平均相對減少率分別為22.9%和18.43%[15]。

3.2 分布

在健康受試者中，lefamulin與血漿蛋白平均結(jié)合率在94.8%～97.1%范圍內(nèi)。服用lefamulin后，CABP患者的平均穩(wěn)態(tài)分布容積為86.1 L。健康受試者單次靜脈注射150mg的lefamulin后，在給藥結(jié)束時肺泡上皮細(xì)胞襯液（epithelial lining fluid，ELF）中l(wèi)efamulin濃度最高。平均ELF和血漿AUC0-8分別為3.87和5.27 μg·h/mL。ELF的AUC與未結(jié)合血漿AUC的比率約為15[15]。Lefamulin在健康男性體內(nèi)的肺滲透性試驗結(jié)果表明lefamulin能迅速滲透到骨骼肌和脂肪組織中，同時在ELF中顯示出廣泛的滲透和蓄積[16]。

3.3 代謝

Lefamulin經(jīng)肝微粒體P450酶系代謝，CYP3A4是介導(dǎo)其代謝的主要酶亞型[8]。Lefamulin注射給藥以后，CABP患者的平均（最小至最大）全身清除率為11.9 L/h（2.94～30.0 L/h），平均（最小至最大）消除半衰期（t1/2β）約為8h（3～20 h）。

3.4 排泄

在健康受試者中，lefamulin通過靜脈注射給藥后，約77.3%經(jīng)由糞便排泄，15.5%經(jīng)尿液排泄?？诜efamulin，約88.5%經(jīng)糞排泄，5.3%經(jīng)尿液排泄[15]。

4 臨床應(yīng)用

4.1 社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎

LEAP 1和LEAP 2是lefamulin治療CABP的Ⅲ期臨床試驗，評估lefamulin的有效性與安全性。

LEAP 1試驗主要評估lefamulin從靜脈至口服給藥的療效，即在靜脈注射治療的第3天或至少6次用藥之后，如果符合預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)（血液動力學(xué)穩(wěn)定且24h無熱，肺炎癥狀改善，胃腸道功能正常），則將給藥方案改為口服繼續(xù)治療。共有551名CABP患者參與試驗，根據(jù)肺炎預(yù)后研究小組（Pneumonia Outcomes Research Team， PORT）評分系統(tǒng)對所有患者患病程度進(jìn)行評估，患者肺炎風(fēng)險分級預(yù)后評分大于等于Ⅲ級，其中超過25%患者評分為Ⅳ級或Ⅴ級，對照藥物選用莫西沙星。551名CABP患者隨機(jī)分為兩組（lefamulin n=276，莫西沙星n=275），結(jié)果顯示，lefamulin和莫西沙星的早期臨床有效率（early clinical response， ECR）分別為87.3%和90.2%。在接受過不少于一次藥物治療（modified intent-to-treat， mITT）的人群中，lefamulin和莫西沙星的ECR分別為81.7%和84.2%。在臨床可評估（clinically evaluable， CE）人群中，lefamulin和莫西沙星的ECR分別為86.9%和89.4%。LEAP 1的臨床數(shù)據(jù)表明，lefamulin療效不低于莫西沙星[17]。

LEAP 2是一項口服給藥的試驗，共招募738名CABP患者，PORT評分分別為Ⅱ級、Ⅲ級、Ⅳ級，其中有360名患者評分為Ⅲ級或Ⅳ級，對照藥物為莫西沙星。lefamulin組有370名患者，莫西沙星組有368名患者。結(jié)果顯示，lefamulin和莫西沙星的ECR均為90.8%。在mITT人群中，lefamulin和莫西沙星的ECR分別為87.5%和89.1%。在CE人群中，lefamulin和莫西沙星的ECR分別為89.7%和93.6%。LEAP 2臨床數(shù)據(jù)表明，成年CABP患者連續(xù)5d口服lefamulin與連續(xù)7d口服莫西沙星的療效相當(dāng)[18]。

4.2 急性細(xì)菌性皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染（acute bacterial skin and skin structure infection，ABSSSI）

一項lefamulin的Ⅱ期試驗結(jié)果顯示，使用lefamulin治療由革蘭陽性菌引起的ABSSSI時，臨床成功率不低于其對照藥物萬古霉素[19]。

5 安全性

5.1 不良反應(yīng)

Lefamulin可能造成的嚴(yán)重副作用包括心率改變、由艱難梭菌引起的腹瀉以及對胎兒的損傷。較為常見的副作用有腹瀉、惡心、肝酶升高、嘔吐及給藥部位反應(yīng)[4]（圖2）。

在LEAP 1試驗中，lefamulin不良反應(yīng)發(fā)生率為38.1%，試驗過程中有一位患者因給藥部位靜脈炎而停用研究藥物，還有一位患者因QT間期（心室從開始興奮到心室全部復(fù)極化結(jié)束所需時間）延長而停藥。在試驗中，多為輕微或中度不良反應(yīng)，未出現(xiàn)死亡現(xiàn)象[17]。

在LEAP 2試驗中，lefamulin不良反應(yīng)的發(fā)生率為32.6%，有兩例患者分別因嘔吐和QT間期延長而停藥，在所有發(fā)生腹瀉的患者中報告了一例與艱難梭菌相關(guān)的腹瀉。與LEAP 1類似，在試驗中，多數(shù)是輕微或中度不良反應(yīng)，沒有患者因不良反應(yīng)而死亡[18]。

5.2 禁忌癥

Lefamulin需避免與CYP3A中度或強(qiáng)效誘導(dǎo)劑，或者其強(qiáng)效抑制劑聯(lián)合給藥，也要避免與CYP3A底物聯(lián)合給藥，因為這可能會降低lefamulin的療效，延長QT間期，增加不良反應(yīng)發(fā)生概率[6，15]。

5.3 特殊人群

妊娠期女性禁止服用lefamulin，可能懷孕的女性應(yīng)在服用lefamulin的同時使用有效避孕藥。哺乳期女性在使用lefamulin治療期間及服用最后一劑藥物后2 d內(nèi)禁止哺乳。嚴(yán)重肝功能損傷患者需增大給藥間隔，以減少lefamulin劑量[15]。

6 耐藥機(jī)制

截短側(cè)耳素類衍生物因其獨(dú)特作用機(jī)制不易產(chǎn)生耐藥性，且與其他抗菌藥物（如β-內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類、氟喹諾酮類、四環(huán)素類或糖肽類）交叉耐藥性較低。截短側(cè)耳素類衍生物的自發(fā)突變頻率較低（≤10-9），耐藥性發(fā)展緩慢，且需要多個突變才能產(chǎn)生高水平耐藥性。目前已知的截短側(cè)耳素類衍生物的耐藥機(jī)制主要有：①23S rRNA的突變，②rplC和rplD基因的突變，③ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)子基因如vga（A）的突變，④甲基轉(zhuǎn)移酶cfr基因的突變[3，20-21]。

在2010年開展的lefamulin的檢測項目中，金黃色葡萄球菌對lefamulin耐藥性總發(fā)生率為0.18%，凝固酶陰性葡萄球菌耐藥率為3.4%。在金黃色葡萄球菌中，0.018%耐藥菌株攜帶cfr基因，0.11%攜帶vga（A）基因，0.05%攜帶rplC基因突變。在凝固酶陰性葡萄球菌中，cfr、vga（A）和rplD基因的突變發(fā)生率分別為0.11%、2.5%和0.34%[3，22]。

7 展望

Lefamulin是第一種被批準(zhǔn)用于口服和靜脈注射的人用截短側(cè)耳素類抗生素，抗菌譜廣且對多種耐藥菌株具有一定作用。Lefamulin作用機(jī)制獨(dú)特，不易產(chǎn)生耐藥性。目前，根據(jù)已經(jīng)完成的lefamulin對CABP治療的Ⅲ期試驗結(jié)果顯示其對社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎具有與莫西沙星類似的療效。但對于ABSSSI的治療，還未能進(jìn)入Ⅲ期試驗。此外，研究表明lefamulin能夠用于治療淋球菌等引起的性傳播感染。Lefamulin是否還對其他系統(tǒng)疾病有效值得進(jìn)一步探究。在已經(jīng)公布的lefamulin處方信息中，還缺少對未成年人用藥的安全性和療效，需要進(jìn)一步完善。綜上，lefamulin是治療CABP的有效選擇，隨著深入研究，lefamulin可能具有廣闊的應(yīng)用前景，探索lefamulin的作用機(jī)制也為截短側(cè)耳素類藥物的新藥研發(fā)提供線索與思路。

參 考 文 獻(xiàn)

Paukner S， Gelone S P， Arends S J R， et al. Antibacterial activity of lefamulin against pathogens most commonly causing community-acquired bacterial pneumonia： SENTRY antimicrobial surveillance program （2015-2016）[J]. Antimicrob Agents Chemother， 2019， 63（4）： e02161-18.

Jain S， Self W H， Wunderink R G， et al. Community-acquired pneumonia requiring hospitalization among U.S. adults[J]. N Engl J Med， 2015， 373（5）： 415-427.

Paukner S， Riedl R. Pleuromutilins： Potent drugs for resistant bugs-mode of action and resistance[J]. Csh Perspect Med， 2017， 7（1）： a027110.

US FDA. Drug trials snapshots： Xenleta[EB/OL]. （2020-01-21） [2020-11-17]. https：//www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/drug-trials-snapshots-xenleta.

肖茜雯. Lefamulin（Xenleta）[J]. 中國藥物化學(xué)雜志， 2020， 30（7）： 451-452.

EMA. Xenleta： Summary of product characteristics[EB/OL]. （2020-08-06） [2020-11-26]. https：//www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/xenleta-epar-product-information_en.pdf.

Wicha W W， Prince W T， Lell C， et al. Pharmacokinetics and tolerability of lefamulin following intravenous and oral dosing[J]. J Antimicrob Chemother， 2019， 74（Suppl 3）： 19-26.

Mercuro N J， Veve M P. Clinical utility of lefamulin： If not now， when[J]. Curr Infect Dis Rep， 2020， 22（9）： 135-140.

Mendes R E， Paukner S， Doyle T B， et al. Low prevalence of gram-positive isolates showing elevated lefamulin MIC results during the SENTRY surveillance program for 2015-2016 and characterization of resistance mechanisms[J]. Antimicrob Agents Chemother， 2019， 63（4）： e02158-18.

Mendes R E， Farrell D J， Flamm R K， et al. In vitro activity of lefamulin tested against Streptococcus pneumoniae with defined serotypes， including multidrug-resistant isolates causing lower respiratory tract infections in the United States[J]. Antimicrob Agents Chemother， 2016， 60（7）： 4407-4411.

Waites K B， Crabb D M， Duffy L B， et al. In vitro activities of lefamulin and other antimicrobial agents against macrolide-susceptible and macrolide-resistant Mycoplasma pneumoniae from the United States， Europe， and China[J]. Antimicrob Agents Chemother， 2017， 61（2）： e02008-16.

Sader H S， Paukner S， Ivezic-Schoenfeld Z， et al. Antimicrobial activity of the novel pleuromutilin antibiotic BC-3781 against organisms responsible for community-acquired respiratory tract infections（CARTIs）[J]. J Antimicrob Chemother， 2012， 67（5）： 1170-1175.

Jacobsson S， Paukner S， Golparian D， et al. In Vitro activity of the novel pleuromutilin lefamulin （BC-3781） and effect of efflux pump inactivation on multidrug-resistant and extensively drug-resistant Neisseria gonorrhoeae[J]. Antimicrob Agents Chemother， 2017， 61（11）： e01497-17.

Paukner S， Gruss A， Jensen J S. In vitro activity of lefamulin against sexually transmitted bacterial pathogens[J]. Antimicrob Agents Chemother， 2018， 62（5）： e02380-17.

Nabriva Therapeutics. Xenleta[EB/OL]. （2019-08） [2020-11-17]. https：//www.xenleta.com/pdf/xenleta-prescribing-information.pdf.

Zeitlinger M， Schwameis R， Burian A， et al. Simultaneous assessment of the pharmacokinetics of a pleuromutilin， lefamulin， in plasma， soft tissues and pulmonary epithelial lining fluid[J]. J Antimicrob Chemother， 2016， 71（4）： 1022-1026.

Thomas M F， Lisa G， Anita D， et al. Efficacy and safety of intravenous-to-oral lefamulin， a pleuromutilin antibiotic， for the treatment of community-acquired bacterial pneumonia： The phase III lefamulinevaluation against pneumonia （LEAP 1） trial[J]. Clini Infect Dis， 2019， 69（11）： 1856-1867.

Alexander E， Goldberg L， Das A F， et al. Oral lefamulin vs moxifloxacin for early clinical response among adults with community-acquired bacterial pneumonia： The LEAP 2 randomized clinical trial[J]. Jama J Am Med Assoc， 2019， 322（17）： 1661-1671.

Prince W T， Ivezic-Schoenfeld Z， Lell C， et al. Phase II clinical study of BC-3781， a pleuromutilin antibiotic， in treatment of patients with acute bacterial skin and skin structure infections[J]. Antimicrob Agents Chemother， 2013， 57（5）： 2087-2094.

Zhanel G G， Deng C， Zelenitsky S， et al. Lefamulin： A novel oral and intravenous pleuromutilin for the treatment of community-acquired bacterial pneumonia[J]. Drugs， 2021， 81（2）： 233-256.

劉東良， 賈海燕， 魏建超， 等. 截短側(cè)耳類藥物耐藥機(jī)制研究進(jìn)展[J]. 畜牧與獸醫(yī)， 2017， 49（2）： 107-111.

Paukner S， Sader H S， Ivezic-Schoenfeld Z， et al. Antimicrobial activity of the pleuromutilin antibiotic BC-3781 against bacterial pathogens isolated in the SENTRY antimicrobial surveillance program in 2010[J]. Antimicrob Agents Chemother， 2013， 57（9）： 4489-4495.

收稿日期：2021-01-18

基金項目：安徽省自然科學(xué)基金（No. 2008085QC151）

作者簡介：張春曉，女，生于1997年，在讀碩士研究生，研究方向為獸醫(yī)藥理與毒理學(xué)，E-mail： 18365225368@163.com

*通訊作者，E-mail： 13141212481@163.com